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Nature:单细胞分析发现细胞的命运是竞争得来的

2016/09/05 来源:生物探索
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导读
8月31日发表在Nature上的一篇文章发现在发育中的血细胞在最后决定成为什么样的细胞前,都会经过基因调控网络的竞争,在波动的多谱系状态中被拉来拉去。这个混合谱系的状态,由两个对抗的基因网络所调控,对于决定新形成的细胞是必要的。


8月31日发表在Nature上的一篇文章发现在发育中的血细胞在最后决定成为什么样的细胞前,都会经过基因调控网络的竞争。

中间状态是个混合谱系

根据辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员的报告:由于发育中的血细胞是由大量的遗传信号触发和关闭的。它们在最后成为特定类型的细胞之前,在波动的多谱系状态中被拉来拉去。虽然科学家还不明白到底是导致细胞的最终命运,他们的研究表明,竞争的基因网络诱发动力不稳定,导致混合谱系的状态,这个对于决定新形成的细胞是必要的。

共同通讯作者Harinder Singh博士说:“这虽然有点混乱,但这发现有助于我们解决一个基本的发育生物学问题——什么是中间状态以及什么是调控细胞分化的基因网络。”

根据另一位通讯作者H. Leighton Grimes博士的意见:虽然需要大量额外的研究来更好地理解这个遗传过程前后的状况,此项研究可能为发育错误引起的疾病提供新见解。

Grimes博士说:“血细胞是如何知道成为中性粒细胞或单核细胞的?你的骨髓中有三分之二是参与了这个活动,细胞的数量必须是平衡的。太多或太少的都会杀死你。”

大数据的生物学


基因的表达(水平轴)和不同类型的骨髓前体细胞(纵向轴)的相关性

在目前的研究中,研究小组专门研究了中性粒细胞和单核细胞(巨噬细胞)血细胞的形成。它们是免疫系统的关键成分。研究人员运用单细胞RNA测序的方法来研究自然状态下培育的小鼠的细胞。单细胞测序可以鉴定每个细胞的基因表达状况以及它们的假定调节因子。

作者将实验生物学和辛辛那提儿童医院的生物信息医学部的Nathan Salomonis博士新开发的生物信息程序相结合。这种新的程序叫做ICGS(Iterative Clustering and Guide-Gene Selection,迭代聚类和引导基因选择),可以让研究者对单细胞RNA测序产生的海量数据有一个全面的视图。

ICGS给研究者一个直观的平台,可以处理和分析所有的测序和生物数据,来鉴定在这种情况下发育中的血细胞中基因组和细胞状态的过渡与转换。

动态不稳定性

之前的研究已经提出中性粒细胞和巨噬细胞来自于双稳态(可以体现两个稳定状态)的基因调控网络。但不同的细胞转化状态和发育中进行的分子动力学过程仍然是未知的。

来回重复试验生物学和计算机的分析,这篇文章的作者说,他们对发育中的血细胞的分析捕获了一个普遍是混合谱系的中间状态。这些中间体表达了一系列基因的组合,包括哪些能成为所有血细胞类型的干细胞的典型基因,以及作为红细胞、血小板、巨噬细胞和中性粒细胞所特有的基因。这似乎反映了竞争的遗传程序。

研究小组还发现发育中的血细胞会经历湍流一样的动态不稳定的罕见状态,这被认为是两个对抗的髓基因调控网络所引起的。这两个对抗的基因网络中关键的因子是Irf8 和Gfi1——参与血细胞形成的基因。这两个基因都编码转录因子,这意味着它们的蛋白质产物控制着一个细胞的形成过程中所使用的遗传信息。当把Irf8 和Gfi1剔除掉后,研究人员表明罕见状态的细胞可能被限制在中间状态。

作者希望更清楚地了解是什么导致细胞获得特定分化命运过程中的动态不稳定状态,而继续他们的研究。研究人员认为两个同时和对抗的基因网络的影响产生内部振动,最终被未知的机制所稳定产生一种或两种不同的细胞命运。

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