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Nature Neuroscience:张锋参与发表新综述,聚焦脑疾病

2016/08/31 来源:生物通/王英
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导读
8月26日,《Nature Neuroscience》刊登了来自麻省理工学院(MIT)、MIT-哈佛大学Broad研究所、中科院上海生命科学研究院、剑桥大学、浙江大学和中科院深圳先进技术研究院等处的一篇综述文章,题为“Opportunities and challenges in modeling human brain disorders in transgenic primates”。


8月26日,《Nature Neuroscience》刊登了来自麻省理工学院(MIT)、MIT-哈佛大学Broad研究所、中科院上海生命科学研究院、剑桥大学、浙江大学和中科院深圳先进技术研究院等处的一篇综述文章,题为“Opportunities and challenges in modeling human brain disorders in transgenic primates”。 麻省理工学院大脑与认知科学系McGovern大脑研究所的冯国平教授是本文通讯作者。CRISPR研究先锋、MIT-哈佛大学Broad研究所的张锋博士、中科院上海生命科学研究院神经科学研究所研究员仇子龙、浙江大学求是高等研究院系统神经与认知科学研究所所长王菁(Anna Wang Roe)也是本文共同作者。

脑疾病是世界上最大的疾病负担的一个原因,影响到数以百万计的人口,并造成了巨大的社会和经济成本。这些疾病许多是慢性和不可治愈的,现有的治疗方案还不够充分,在某些情况下几乎是完全无效的。尽管有着迫切的临床需要,但是在最常见脑疾病的新疗法开发方面,进展非常缓慢,目前许多处方药是基于过去几十年的科学研究。这似乎是令人惊讶的,因为基础神经科学的进展虽然迅速,但是将基础科学的进步转化为新的和更好的临床疗法,已被证明是非常困难的。中枢神经系统药物实验的失败率很高,从而导致许多制药公司在大脑疾病的重点研究投入很大。

这一令人失望的进展缓慢,已确定的原因有很多,但其中最重要的是缺少良好的动物模型。考虑到人类和啮齿类动物(通常被用来作为临床前疾病模型)大脑和行为之间的深刻差异,从动物模型到人类患者的推断总是不确定的。在脑疾病中,精神疾病提出了一个特定的挑战,因为在啮齿类动物模型中,单纯通过行为症状将它们诊断为精神病,是困难的或不可能的。缺乏这些复杂疾病的良好动物模型,对于了解基本的病理机制、发现潜在的药物靶标、确定疾病进展或治疗反应的生物标志物、以及新疗法的开发和临床前测试,都提出了挑战。

新转基因技术的出现,越来越引起科学家们对“使用非人灵长类动物,来研究在啮齿类动物中难以模拟的难治性疾病”的兴趣。灵长类动物(主要是猕猴和狨猴)已广泛应用于药物研究,主要用于人体临床试验前的药代动力学和毒理学研究。然而,它们很少被用于疗效的临床前研究,主要是因为很少有经过验证的中枢神经系统疾病灵长类动物模型。现在,在灵长类动物中产生靶向的的基因组改变的能力,结合人类疾病遗传学的进展,有望改变这种困境,有可能大大提高我们开发新疗法、治疗这些难治性疾病的能力。

这篇综述就以下几个问题进行了讨论:灵长类动物研究的新技术;何时使用灵长类动物?灵长类动物与人类的相似性可能引发的伦理问题;制备转基因灵长类动物的方法等等。

最后作者总结指出,基因编辑技术发展的非常迅猛,从而让我们有理由乐观的相信,今天这项推测性的技术,在不久的将来将是司空见惯的。即便如此,灵长类动物的研究仍然是昂贵的,并且在伦理上存在挑战性,因此,开发新模型的工作,仍然需要几年的时间来实现。

但是,相比较不成功的临床试验已经花费的大笔投资,这种成本还是比较适度的,与全球在脑疾病的庞大经济投入相比(估计数万亿美元),这点成本也是微不足道的。当然,灵长类动物模型是否将带来新的疗法,还是不得而知的,但是鉴于过去几十年里神经和精神疾病药物开发的惨淡记录,我们相信,有强有力的证据支持尝试新方法,并且,围绕着动物研究的伦理问题必须加以权衡,以为目前不能治愈的脑疾病患者寻求更好的疗法。

作者认为,基本的神经科学不能为许多脑疾病提供新的和有效的治疗方法,部分原因是动物建模的物种,它们的大脑与人类的不太一样。遗传学灵长类动物模型提供了新的希望,值得我们进行投资,如果我们认真对待,做到最好,就能改善世界各地的人类健康。

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