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eLife:微生物组影响组织再生和修复

2016/09/03 来源:生物通
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导读
最近,美国Stowers医学研究所的研究人员发现,微生物组的构成,与宿主的免疫反应、机体的自愈能力之间,有一种明确的联系。该研究结果发表在《eLife》杂志上。


最近,美国Stowers医学研究所的研究人员发现,微生物组的构成,与宿主的免疫反应、机体的自愈能力之间,有一种明确的联系。

他们发现,涡虫微生物群落的一个急剧变化,可使得这种淡水扁虫失去它的再生能力。这种相同的变化在人类炎症性疾病中也曾被观察到,但是,之前科学家曾经尝试在较低等生物(如果蝇和斑马鱼)中模仿它,却被证明是失败的。

该研究结果发表在《eLife》杂志上,提供了一个有价值的模型,用于揭示控制免疫力和再生之间相互作用的基本分子机制,并可能指出新的治疗方法,来对抗严重的人类疾病,如慢性不愈合的伤口。

本研究资深作者、Stowers医学研究所和霍华德休斯医学研究所的Alejandro Sánchez Alvarado博士说:“这是第一个动物模型,将内生细菌的病理变化与再生抑制联系起来。我们知道,一些种类的细菌对我们的健康是至关重要的,其他种类的细菌则可能使我们很难从疾病中恢复过来。现在,我们可以研究微生物组不断变化的性质——和免疫系统响应这些变化的方式,是如何影响再生过程的自然执行的。”

长期以来,研究人员认为,免疫反应主要构成了有效组织再生和修复的一道屏障。然而,最近在各种不同生物中的研究表明,它可能对于促进这一过程也发挥着核心的作用。不过,是什么分子机制驱动了这些截然相反的结局,仍不清楚。

Sánchez Alvarado实验室一次突如其来的困境,提供了一个机会来剖析免疫系统的复杂双重性。实验室涡虫种群的一部分遭受了一次感染。受感染的动物在眼睛周围出现病变,这些病变越来越大,直到它们的整个头部退化。通常情况下,涡虫仅仅可以再生出一个新的头,但是感染却以某种方式挫败了它们的再生能力。

Sánchez Alvarado的研究团队和Stowers研究所开发了一种改进的水槽系统,能够循环和消毒培养基,从而使他们能够培养健康的涡虫,但是他们发现,当他们把蠕虫从该系统中取出来时,它们很快就又生病了。虽然大多数的实验室成员对这一发展感到挫折,这时,新的博士后研究助理Chris Arnold博士,采取了不同的角度。

Arnold说:“我认为这是个完美的诱导模型系统。我们可以选取健康的涡虫,当需要的时候从该系统中去除它们,并将它们放置在使其生病的其他条件下。令人惊讶的是,我们发现,当我们从该系统中取出涡虫时,它们出现了问题,我们可以成功地用抗生素治疗它们的组织退化。这表明,可能有细菌参与进来。”

Arnold想要确定有什么样的细菌生活在涡虫体内。他进行了一次细菌普查,发现涡虫的微生物组与人类有着惊人的相似性。当涡虫都是健康的时候,它们体内有大量的拟杆菌——一组有益的、支持性共生菌,和少量的变形菌——一组细菌包含一些危险的人类病原体。但是,当涡虫发展出病变时,他们经历了变形菌的大幅飙升,一些成员已被证明可引起人类消化性溃疡和胃癌。

研究人员怀疑这并不是细菌本身,而是免疫系统对“影响涡虫再生能力的细菌”所产生的反应。为了验证这一假设,Arnold使用了一种叫做RNA干扰的先进分子技术,来沉默免疫系统的核心部件。然后,他想探究每一个组件对“涡虫在感染过程中修复病变并再生头部的能力”有何影响。

研究人员发现,当他们阻断一个被称为TAK1激酶的基因时,涡虫能够从感染所致的损伤中得以恢复。他们着眼于与TAK1激酶相互作用的其他基因,包括TAK1通路的激活剂和抑制剂,并发现它们中的大多数也影响再生,但是只有在涡虫被感染的时候。

Sánchez Alvarado说:“我们的研究结果表明,在感染过程中有一些关于再生的特殊情况,不同于正常的再生。有一些基因在一种情况下可促进退化,而在另一种情况下,却促进再生。这是颠倒的,完全不同于我们所期望的。我们认为这一途径可能会采取行动清除感染的细胞,所以感染不能扩散到健康的组织。只有当我们阻断该通路时,我们才能即使在感染的情况下也能允许再生发生。”

Sánchez Alvarado说,在未来,我们有可能会开发出小分子,抑制这一免疫途径,以提高组织的修复和再生,不只是在一个像涡虫这样简单的生物体中,而且在更高等的生物(如人类)中也一样。然而,我们首先需要对这一途径中的激活剂和抑制剂,以及它们如何相互作用,了解更多。

Arnold说:“我们的医疗体系正在努力解决受损伤口愈合的情况。我们知道,细菌是治愈患者的障碍,而抗生素并不总是有效的,尤其是抗生素耐药性细菌的兴起。通过了解参与免疫应答的基因和途径,我们或许能够阐明决定一个生物体是否修复或试图再生的信号。也许,我们可以开发更有效的治疗方法。”

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