张明杰院士Cell发布重要研究发现
生物通/何嫱 · 2016/08/29
来自香港科技大学(HKUST)的科学家们发现,SynGAP和PSD-95可以在试管和活细胞中形成一种自主组装的网络结构。最令人惊讶地是,SynGAP/PSD-95组装体可通过一种叫做相变(phase-transition)的现象在活细胞水状细胞质中形成稳定的“油样”液滴。


我们大脑中的所有神经元都是通过突触这一微米级的连接部件连接在一起,每个突触都包含一层紧密包装、富含蛋白质的隔室——突触后密集区(postsynaptic density,PSD),PSD负责大脑信号处理和传递。PSD蛋白编码基因突变是包括自闭症、精神分裂症和智障(ID)在内的一些精神疾病的主要原因。尽管60年前科学家们就已经知道PSDs的存在, 对于PSDs响应脑活动形成和改变的机制却知之甚少。

PSD中存在两种丰富的蛋白:SynGAP和PSD-95,当它们突变时已知可引起自闭症。在近期的一项研究中,来自香港科技大学(HKUST)的科学家们发现,SynGAP和PSD-95可以在试管和活细胞中形成一种自主组装的网络结构。最令人惊讶地是,SynGAP/PSD-95组装体可通过一种叫做相变(phase-transition)的现象在活细胞水状细胞质中形成稳定的“油样”液滴。这一研究发现为脑科学领域长期存在的有关PSD形成的问题提供了一个可能的答案。重要地是,该研究小组还发现在自闭症患者中发现的SynGAP或PSD-95缺陷改变了这一复合物“油样”液滴的形成以及神经元的突触信号活性。

他们的研究发布在8月25日的《细胞》(Cell)杂志上。

领导这项研究的是香港科技大学张明杰(Mingjie Zhang)教授,他的研究方向是神经细胞讯号传导及神经发育的结构生物学和生物化学机理,曾取得了一系列成果,对于治疗神经系统衰退的疾病,如中风及老年痴呆症等,有着极为重要的影响。2011年当选为中科院院士。

2011年,张明杰教授领导研究团队在Cell及molecular cell杂志上发表了两篇研究论文。在Cell文章中研究人员解析了其中的PDZ5和PDZ4之间的相互作用及这种作用所产生的作用,这对于进一步研究分析INAD蛋白,以及相应的氧化还原作用具有重要的意义。在molecular cell文章中,他们揭示了Par3/mInsc/LGN 和NuMA/LGN/Gαi复合体在细胞不对称分裂中连续及部分重叠的功能。这一研究发现为研究人员更深入地了解细胞不对称分裂机制提供了新的研究数据。

2014年,香港科技大学的张明杰研究团队让小鼠myosin-1c与无钙的钙调蛋白结合,获得了完整尾部复合体的晶体结构,并由此揭示了钙调蛋白调控肌球蛋白的分子机制。这一成果发表在12月的Nature Structural & Molecular Biology杂志上。

2016年3月,张明杰院士在Nature Reviews Neuroscience杂志上发表了一篇综述文章,概述了MAGUK介导的突触蛋白质复合物形成及调控,将焦点放在了近期一些生物化学和结构研究的新发现上。这些机制研究表明,蛋白质磷酸化往往直接调控了MAGUK组织的复合物形成,表明了神经元活动与突触中动态蛋白质组装之间的密切联系。

张明杰教授说:“众所周知,SynGAP和PSD-95在学习和记忆中起作用,它们突变与自闭症和癫痫一类的疾病有关联,但对于这两种蛋白执行它们功能的确切机制却不是很清楚。我们通过一种多层面方法研究了SynGAP/PSD-95复合体,获得了一个意外的研究发现: 活细胞可以‘借用’一个非常基本的现象——相变来将不同的功能部件置于特异的细胞位点。每个人都在我们的日常生活中看到过相变。液态水变成冰就是一种相变形式。活细胞可以选择性地‘挑拣’某些蛋白或核酸经历相变,形成一种非膜封闭的细胞区室,由此可以调控它们的生理功能。”

论文的第一作者、张明杰教授实验室博士生Menglong Zeng说:“我们的研究还认识了改变SynGAP/PSD-95互作的突变可以促成包括癫痫、自闭症和智障在内的各种脑功能障碍的原因,这一系列的疾病均没有治疗方法。我们相信,我们的研究发现还将启发一些新途径,为这些对于人类社会而言破坏性的疾病开发出治疗方法。”

张明杰教授说:“这项研究还只是开始梳理了其他蛋白共同促成PSD形成和脑活动依赖性改变的机制。我们还希望争取阐明其他的突触,例如神经元/肌肉连接是否也采用了这种相变策略来构建它们的PSDs。”

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