著名院士Nature重要发现:调控免疫的lncRNA
生物通/何嫱 · 2016/08/23
来自宾夕法尼亚大学、Jackson基因组医学实验室、康涅狄格大学健康中心等处的研究人员,揭示一种叫做Morrbid的新型长链非编码RNA(lncRNA)调控了Bim及短寿骨髓细胞的寿命。这一重要的研究发现发布在8月15日的《自然》(Nature)杂志上。


来自宾夕法尼亚大学、Jackson基因组医学实验室、康涅狄格大学健康中心等处的研究人员,揭示一种叫做Morrbid的新型长链非编码RNA(lncRNA)调控了Bim及短寿骨髓细胞的寿命。这一重要的研究发现发布在8月15日的《自然》(Nature)杂志上。

纽约大学医学院的Richard A. Flavell,宾夕法尼亚大学的Jorge Henao-Mejia,以及Jackson基因组医学实验室的Adam Williams是这篇论文的共同通讯作者。Flavell教授是美国科学院院士,世界闻名的免疫学家。现任美国耶鲁大学医学院免疫学系终身教授、系主任,霍华德休斯医学研究所主任兼任分子细胞生物学、发育生物学系教授。

中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和“经典型”单核细胞共同占据了人类血液白细胞总数的约70%,是机体内最短寿的细胞。精确调控这些骨髓细胞的寿命对于维持保护性的免疫反应,同时将较长时间炎症造成的有害后果减到最小起至关重要的作用。然而,当前对于严格控制这些细胞寿命的机制却不是很清楚。

lncRNA是一类长度超过200个核苷酸、不编码蛋白质的功能性RNA分子。lncRNA通过表观遗传修饰与转录调控、转录后加工、翻译调控等多种机制,在细胞生命活动中发挥重要作用。近年来的研究揭示,lncRNA在免疫系统中起着非常重要的作用,而成为了免疫学关注的焦点。它的表达异常可以影响多种免疫系统疾病的发生、发展及预后。

2015年10月,加州大学(UCLA)洛杉矶分校Eli and Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的科学家们,在一部分知之甚少的基因组中发现了超过3000个lncRNA编码基因。这些基因存在于骨髓和胸腺中的稀有细胞中,让科学家们对“人类免疫系统如何发展”有了一个新的理解。相关研究结果发表在免疫学国际顶级期刊《Nature Immunology》。

2015年12月,在纽约大学Langone医学中心病理学系分子免疫学教授Dan Littman的领导下,研究人员发现了一种特殊的酶DDX5必须首先展开一个叫做Rmrp的遗传物质小片段来激活辅助性T细胞17(Th17)细胞。论文发布在Nature杂志上。

2016年6月,由麻省大学医学院Katherine A. Fitzgerald领导的研究小组证实,一种长链非编码RNA lincRNA-EPS发挥转录刹车作用限制了炎症。研究结果确定了lincRNA-EPS是炎症反应的一个抑制因子,并突显了lincRNAs在免疫系统的重要性。这一重要的研究发现发布在Cell杂志上。

Bim(Bcl2l11)是Bcl-2家族中BH3-only亚家族的成员,是一种重要的凋亡调节蛋白,在造血细胞的内环境稳定、防止自身免疫及肿瘤的发生中有着极其重要的作用。在这篇Nature新文章中,研究人员称他们发现了一个新的长链非编码RNA,将其命名为Morrbid,并证实它响应促生存细胞因子严格地控制了中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和“经典型”单核细胞的存活。

为了控制这些细胞的寿命,Morrbid通过促进PRC2复合物富集于邻近簇凋亡基因Bcl2l11的启动子将这一基因维持在一种待用状态,调控了Bcl2l11的转录。值得注意地是,Morrbid顺式调控了这一过程,导致等位基因特异性控制了Bcl2l11转录。因此,在这些高度炎症细胞中,Morrbid水平改变提供了一个基因座特异性调控机制,使得能够响应胞外促生存信号快速地控制凋亡。

由于MORRBID存在于人体,在嗜酸性粒细胞增多症患者中失调,这一lncRNA有可能代表了以短寿骨髓细胞异常寿命为特征的炎症疾病的一个潜在治疗靶点。

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  • The long non-coding RNA Morrbid regulates Bim and short-lived myeloid cell lifespan

    Neutrophils, eosinophils and ‘classical’ monocytes collectively account for ~70% of human blood leukocytes and are among the shortest-lived cells in the body. Precise regulation of the lifespan of these myeloid cells is critical to maintain protective immune responses while minimizing the deleterious consequences of prolonged inflammation. However, how the lifespan of these cells is strictly controlled remains largely unknown. Here we identify a novel long non-coding RNA (lncRNA) that we termed Morrbid, which tightly controls the survival of neutrophils, eosinophils and ‘classical’ monocytes in response to pro-survival cytokines. To control the lifespan of these cells, Morrbid regulates the transcription of its neighboring pro-apoptotic gene, Bcl2l11 (Bim), by promoting the enrichment of the PRC2 complex at the Bcl2l11 promoter to maintain this gene in a poised state. Notably, Morrbid regulates this process in cis, enabling allele-specific control of Bcl2l11 transcription. Thus, in these highly inflammatory cells, changes in Morrbid levels provide a locus-specific regulatory mechanism that allows for rapid control of apoptosis in response to extracellular pro-survival signals. As MORRBID is present in humans and dysregulated in patients with hypereosinophilic syndrome, this lncRNA may represent a potential therapeutic target for inflammatory disorders characterized by aberrant short-lived myeloid cell lifespan.

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