Cell:诺奖获得者将端粒酶附着过程可视化
2016/08/18
Cell上诺贝尔获奖者在新近在线发表的文章中运用CRISPR基因组编辑和单分子成像技术将端粒酶附在染色体末端的过程可视化,证实了端粒酶在活的人体细胞核里的转运途径。对该动态过程的进一步了解有助于靶向端粒酶作为治疗癌症的策略。


端粒酶是作用于人类染色体末端的功能强大的酶,可以保持我们的健康,但它也可以促进癌症的生长。现在美国科罗拉多大学的研究人员使用单分子成像,将这种酶附着在染色体末端的过程可视化。

端粒酶的附着是个不稳定的动态过程

在积极分裂的细胞中,包括90%的癌细胞中,端粒酶通过在染色体末端添加重复的DNA序列来维持基因组的完整性。在细胞周期的S期端粒酶会被召集到端粒,但是对这个过程的分子机制仅有部分的了解。新的认识可以帮助研究人员开发治疗癌症和其他疾病的新方法。


单分子成像过程

1989年诺贝尔化学奖的得主Thomas Cech等人在Cell上新近在线发表的文章中,运用CRISPR基因组编辑和单分子成像技术,证实了端粒酶在活的人体细胞核里的转运途径。研究表明端粒酶运用三维扩散的方法来寻找端粒,在染色体的末端只持续几分钟时间做它的工作。研究小组惊讶地发现:端粒酶为了成功地连接到染色体末端,在每个S期探测每个端粒数千次,但很少形成稳定的关联。

无论是短暂的还是稳定的相关事件,取决于端粒酶蛋白TERT和端粒蛋白TPP1的直接作用。结果表明,端粒酶被召集到端粒是由快速扩散的端粒酶和染色体末端直接的动态相互作用所驱动的。研究人员认为在癌细胞中抑制端粒酶附着到端粒上是治疗疾病的一种策略。

对该过程的了解有助于癌症研究

端粒酶是使细胞保持年轻的酶。从干细胞到生殖细胞,端粒酶有助于细胞的生存和繁衍。太少的端粒酶会产生骨髓、肺和皮肤的疾病。太多的端粒酶导致细胞过度增殖,并可能成为“不朽”的细胞。这些不朽的细胞不断分裂和补充,会产生肿瘤。科学家们估计,端粒酶活性在人类癌症中的贡献者高达百分之90。

端粒因为它们在癌症中的作用,从1970年来就被广泛研究。它们位于我们染色体的末端,由重复的DNA序列构成的,就像蝴蝶结上的丝带尾巴一样。这种额外的材料保护染色体的末端,防止恶化或与相邻的染色体末端融合。

端粒在细胞分裂过程中被消耗,随着时间的推移会变得更短,只能为它们所保护的染色体提供更少的覆盖。而端粒酶可以把DNA复制的缺陷填补起来,在整个生命周期修复延长端粒,可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗。


Thomas Cech

文章的通讯作者Thomas Cech说:“这个发现改变了我们看待端粒酶如何被召集起作用的观点。在活细胞中观察到它如何发生是令人兴奋的。单分子成像分离了这个过程,让我们能够研究它的动态。”

研究团队还包括博士后Jens Schmidt和科研人员Arthur Zaug。CRISPR技术允许团队将荧光蛋白标记在人类癌细胞中端粒酶和端粒,单分子成像这样强大的显微技术让端粒酶搜索过程可见。

Schmidt说:“我们的目标是靶向端粒酶,作为治疗癌症的方法。你可以广泛地抑制端粒酶,但是挑战是从参与健康细胞普遍过程的端粒酶中分离出癌细胞中的端粒酶。这个研究使我们更接近了解这些过程。”

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