Nature颠覆生物学教条:至关重要的新蛋白质家族
生物通/何嫱 · 2016/08/17
哈佛医学院的科学家们发现了几乎所有的细菌利用来构建和维持细胞壁的一个新的蛋白质家族。研究的领导者David Rudner和Thomas Bernhardt说,发现第二组细胞壁合成者可帮助为开发出急需的疗法以靶向细胞壁作为一种途径来杀死有害细菌铺平道路。研究结果发布在8月15日的《自然》(Nature)杂志上。


哈佛医学院的科学家们发现了几乎所有的细菌利用来构建和维持细胞壁的一个新的蛋白质家族。

研究的领导者David Rudner和Thomas Bernhardt说,发现第二组细胞壁合成者可帮助为开发出急需的疗法以靶向细胞壁作为一种途径来杀死有害细菌铺平道路。

研究结果发布在8月15日的《自然》(Nature)杂志上。

论文的资深作者、哈佛医学院微生物学和免疫生物学教授Rudner说:“我们知道这些蛋白是极好的靶标,是因为我们可以从细胞的外部抑制这些酶。”

论文的合著作者、哈佛医学院微生物学与免疫生物学教授Bernhardt说:“现在我们更好地认识了这些蛋白的功能,以及一种潜在的药物有可能如何影响它们的活性。”

细胞壁对维持细菌结构完整性,决定它的形状,抵挡住来自毒素、药物和病毒的外部攻击,起着至关重要的作用。细胞壁是由通过短肽连接在一起的糖链所构成。

半个世纪以来,人们都认为青霉素结合蛋白是主要的,有可能是唯一的细胞壁合成者。

青霉素是在1928年被发现,于1942年首次用于治疗细菌感染,然而直到1957年科学家们才了解了青霉素阻断构建细菌细胞壁的这些蛋白的机制。上世纪七八十年代针对大肠杆菌的研究详细阐明了青霉素结合蛋白构建细胞壁的机制。

后来出现的一些线索表明,可能有其他的因子参与了细胞壁生物合成。在2003年,生成了一个被该领域中的许多人所忽视的重要研究发现:在缺乏青霉素结合蛋白的情况下,枯草杆菌(Bacillus subtilis)也能够生长并合成它的细胞壁。一些研究人员对这一“遗漏的聚合酶”,有时又称“兼职酶”非常感兴趣

论文的共同作者、哈佛医学院Bernhardt实验室前研究人员Tsuyoshi Uehara认为,一个对细胞形状、伸长、分裂和孢子形成负责的蛋白质家族:SEDS蛋白可能是这一遗漏酶的主要嫌疑犯。SEDS以一种方式沿着细菌细胞的周围移动,表明它们可能参与合成了细胞壁,它们如果失活会扰乱细胞壁合成。

为了验证SEDS蛋白可能参与了细胞壁合成这一假设,论文的第一作者、哈佛医学院Rudner实验室研究生Alexander Meeske,删除了参与聚合细胞壁的所有已知青霉素结合蛋白。而SEDS蛋白如原来那样以几乎相同的方式继续移动。观察结果使得SEDS蛋白看起来像遗漏的酶,且更像是主要作用因子而非仅仅是兼职者。随后的遗传学与生物化学实验证实,SEDS蛋白确实是一个全新的细胞壁合成者家族。

科学家们还发现,两个细胞壁合成者家族能够协同发挥作用:SEDS蛋白环绕细胞壁生成箍状(hoop-like)结构,青霉素结合蛋白分散地移动,形成了较小的结构,与箍状结构一起构建出了细胞壁。

研究人员说,早先的一些研究表明,当阻断青霉素结合蛋白时细菌会死亡,掩盖了SEDS蛋白的重要性。

在当前的论文中,科学家们发现相比青霉素结合蛋白,SEDS蛋白在细菌中更常见,这为我们带来了希望:一种潜在的靶向SEDS蛋白的抗生素能够有效地对抗广谱的细菌。

Bernhardt 说:“长期以来,在这一领域中人们认为一组酶在一组复合物中发挥作用构建了一堵墙。现在我们获得了两组酶,它们似乎在不同的系统中起作用。不知何故,它们必须协调构建这一网状结构来维持完整性,并随着细胞生长与分裂而扩大。”

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