Nature揭秘:好“邻居”如何“喂养”癌细胞?
2016/08/12
癌细胞为了生存可谓是“绞尽脑汁”。8月10日,发表在Nature上的一项研究发现,在胰腺癌中,邻近的非癌细胞能够通过自噬过程降解自身的蛋白质,释放一种氨基酸供癌细胞使用。那么,这个“好邻居”是谁?癌细胞又是如何从“好邻居”巧借“粮食”的呢?


Costas A. Lyssiotis (左)& Alec C. Kimmelman

哈佛医学院的 Alec C. Kimmelman博士和密歇根大学的Costas A. Lyssiotis博士是本研究的共同通讯作者。他们领导的科学家小组首次揭示出,胰腺癌细胞可通过发送信号到星状细胞(stellate cells),使后者将自己的细胞部件分解为基础材料,其中包括了丙氨酸。随后,癌细胞会将丙氨酸吸收到线粒体中,代替葡萄糖,作为新的燃料(fuel)来源。

癌细胞如何“巧用”邻居?

这一研究发现,在癌细胞线粒体代谢期间,星状细胞分泌的代谢物增长了20%-40%。随后,研究小组想要确认,癌细胞究竟吸收了哪种分泌代谢物,从而促进线粒体代谢的增加。

通过对约200种代谢物的分析,科学家们发现,丙氨酸和天冬氨酸符合这一模式,并且,只有丙氨酸显著增加了线粒体代谢和肿瘤细胞增殖。那么,癌细胞究竟是如何利用这些丙氨酸的呢?

研究小组通过对丙氨酸中的碳分子进行标记证实,腺癌细胞会将丙氨酸转变为丙酮酸,然而进入三羧酸循环。丙酮酸是线粒体三羧酸循环中的关键分子,通常通过醣酵解过程产生。它的另一种潜在来源是丙氨酸转氨作用。这一作用能够发生在胞液(cytosol)或线粒体中。

这一研究发现,星状细胞提供的丙氨酸主要在线粒体经过转氨作用变成丙酮酸,随后进入三羧酸循环,为癌细胞提供能量和脂质分子。不过,目前并不清楚为何丙氨酸会特异性地进入线粒体中。另一个重要的发现是,通过使用丙氨酸,肿瘤细胞能够将葡萄糖应用到其它关键通路中,如产生DNA基本材料的通路。


Pancreatic stellate cells feed a tumour

自噬作用发挥了关键作用

研究小组发现,癌细胞是通过分泌一些未知的因子,向星状细胞发出信号,从而借助上调自噬作用,使星状细胞提供更多的丙氨酸。

细胞自噬作用是指在饥饿状态下胞质中可溶性蛋白和部分细胞器被降解成氨基酸等用于供能和生物合成的过程。近年来,许多研究表明,细胞自噬与个体发育、氧化性损伤保护、肿瘤细胞的恶性增殖及神经退行性疾病有关。

细胞自噬一直被认为是只对细胞自身发挥作用,但这一研究却有了新的发现。研究小组测试了癌细胞-星状细胞代谢交互作用在小鼠肿瘤生长中的重要性。结果发现,当星状细胞自噬作用被抑制时,肿瘤的生长也受到了很大程度的限制。

应用前景

事实上,癌细胞为了生存一直在“绞尽脑汁”。4月14日,发表在Cell杂志上的一项研究中,科学家们发现,癌细胞能够通过使用突变基因强迫邻近的健康组织帮助它们生长和扩散。健康细胞被“诱骗”后释放独特的生长信号,癌细胞借此增殖,但它们本身不能分泌这些信号。对癌症代谢及生存机制的了解有助于为战胜癌症提供更多的依据。

Kimmelman博士表示,这一研究提供了更多的证据表明,胰腺癌不仅使用的燃料不同,而且能够比其它癌症类型更有效的寻找到燃料。此外,这项工作还建立了肿瘤和星状细胞之间一种新的关联,有望帮助设计干扰这种惊人代谢过程的药物。

先前,纽约大学的Dafna Bar-Sagi博士领导的研究小组发现,胰腺癌细胞能够在其表面产生一些囊泡,用以捕捉附近流动的蛋白,并通过一种叫做巨胞饮(macropinocytosis)的过程将这些蛋白拉进细胞中。目前,Bar-Sagi 和 Kimmelman正在进行合作研究,希望确定在饥饿的癌细胞中,巨胞饮和自噬是否形成了配合,输送蛋白质和脂质到溶酶体中。

Kimmelman说:“目前,有多个正在进行的临床试验在研究抑制溶酶体的药物HCQ,这类药物可能会同时下调自噬和巨胞饮作用。虽然这些早期试验已取得了一些有前景的结果,但我们希望能够开发出更有效的自噬和溶酶体抑制剂。”

备注:本文编译自medicalxpress(Pancreatic cancer cells find unique fuel sources to keep from starving)、Nature(Cancer metabolism: Friendly neighbours feed tumour cells)。

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    Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is an aggressive disease characterized by an intense fibrotic stromal response and deregulated metabolism1, 2, 3, 4. The role of the stroma in PDAC biology is complex and it has been shown to play critical roles that differ depending on the biological context5, 6, 7, 8, 9, 10. The stromal reaction also impairs the vasculature, leading to a highly hypoxic, nutrient-poor environment4, 11, 12. As such, these tumours must alter how they capture and use nutrients to support their metabolic needs11, 13. Here we show that stroma-associated pancreatic stellate cells (PSCs) are critical for PDAC metabolism through the secretion of non-essential amino acids (NEAA). Specifically, we uncover a previously undescribed role for alanine, which outcompetes glucose and glutamine-derived carbon in PDAC to fuel the tricarboxylic acid (TCA) cycle, and thus NEAA and lipid biosynthesis. This shift in fuel source decreases the tumour’s dependence on glucose and serum-derived nutrients, which are limited in the pancreatic tumour microenvironment4, 11. Moreover, we demonstrate that alanine secretion by PSCs is dependent on PSC autophagy, a process that is stimulated by cancer cells. Thus, our results demonstrate a novel metabolic interaction between PSCs and cancer cells, in which PSC-derived alanine acts as an alternative carbon source. This finding highlights a previously unappreciated metabolic network within pancreatic tumours in which diverse fuel sources are used to promote growth in an austere tumour microenvironment.

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