Cell:前列腺癌大型多组学分析可用于精准医疗
2016/08/15
近期在线发表在Cell上的文章报道癌症研究人员对致命的转移性前列腺癌采取了一套全面的分析工具,产生了一张关于基因和蛋白质之间相互作用的复杂网络的详细地图。新开发的计算方法,可以分析病人的具体数据,帮助医生给个别患者选择最有效的药物。


癌症研究人员对致命的转移性前列腺癌采取了一套全面的分析工具,产生了一张让前列腺癌细胞增殖和逃避治疗的基因和蛋白质之间相互作用的复杂网络的详细地图。该研究小组还开发了一种计算方法,用于分析病人的具体数据,帮助医生给个别患者选择最有效的药物。

分析每个病人信号转导途径的突变

这个相关研究在线发表在近期的Cell上,是加州大学Santa Cruz分校和洛杉矶分校的合作努力的结果。他们从致命的转移性前列腺癌的患者尸检中获得临床组织样本,然后进行一系列复杂的分析,以前所未有的细节来确认每个病人癌症细胞的特点。对结果数据集用新的计算机方法分析每个病人癌细胞中的信号转导途径产生的个性化突变,其中的细节建议了治疗的潜在目标。

通讯作者加州大学Santa Cruz分校的Josh Stuart教授说:“这就像每一个肿瘤的蓝图。这是我们个性化癌症治疗的梦想,所以我们不只是猜测哪些药物会起作用,而是根据什么驱动患者的癌症来选择药物靶点。”

文章另一资深作者加州大学洛杉矶分校的Owen Witte教授说:“转移性前列腺癌的治疗是迫切需要的。这种类型的跨学科研究是至关重要的,因为我们试图找出发生在侵袭性前列腺癌中的细胞变化并在理解疾病上跨越新的界限。”

癌症基因组学通过揭示驱动个体患者肿瘤细胞的基因突变,来实现个性化癌症治疗。但解释基因组数据仍然是一个挑战。癌细胞中突变和其它基因变化的效果,在细胞生长、细胞增殖和其他癌症生物学的标志中的复杂分子作用网络或者“信号转导通路”中起作用。通过搜寻在前列腺癌细胞中活跃的关键途径,研究者能够鉴定这些通路中的“主开关”,然后可以用药物靶向阻断疾病。


整合磷酸蛋白质组与基因组和表达组数据

许多信号传导通路中的一个关键步骤是“磷酸化”,通过在蛋白的特定位点添加一个磷酸基团让蛋白质激活或失活。磷酸化蛋白的酶叫做磷酸激酶,很多新的癌症药物是磷酸激酶的抑制剂。这个研究的主要内容是对前列腺癌肿瘤和细胞的“磷酸蛋白组”的综合分析,揭示细胞蛋白的磷酸化状态变化。

加州大学洛杉矶分校的博士后Justin Drake负责这项磷酸化蛋白组学的研究工作,生成了前列腺癌细胞和组织中蛋白质磷酸化的新百科全书。Santa Cruz分校的Evan Paull负责计算分析,整合了蛋白质组磷酸化数据与基因组和基因表达数据,提供了晚期前列腺癌中活化信号通路的统一视图。他们俩是论文的共同第一作者。

Pall说:“将磷酸蛋白组的数据添加到传统的基因组学和转录组学,使得我们对疾病的异常信号有更全面的认识。我们开发了一种方法来整合这些多个的大数据,以了解是什么在个别患者中驱动疾病。”

建立的通用模型能对药物敏感性准确预测

对前列腺癌的晚期病例的主要治疗方法是雄激素剥夺,因为男性激素刺激前列腺癌的生长。然而最终,大多数恶性前列腺癌对这些治疗都会产生抗性。这项新的研究揭示了对抗雄激素治疗抵抗的一些机制,根据Stuart教授所说,在多数情况下,突变导致雄性激素受体蛋白的变化。在其它情况下,即使雄激素信号受体被阻断,替代性激酶信号通路也会允许癌细胞保持生长。

基于对每个病人的肿瘤细胞分析基础上的个人资料显示:可用于优化药物的临床相关信息最有可能在这些情况下是有效的。用于产生这些个人系列的工具被缩写成pCHIPS,研究者创建了一个在线的pCHIPS资源,允许用户根据自己的数据制作病人特异的网络预测和用pCHIPS方法将结果可视化。

研究人员发现对前列腺癌细胞株运用这些方法后,单独运用基因组或磷酸蛋白组数据可以达到对药物敏感性准确预测。这之所以重要是因为在这个研究中对临床样本的综合分析不太能应用到大多数患者身上,而基因组学的临床应用正在增长。

Stuart教授解释从多个分析中整合的数据让研究者能够将转移性前列腺癌中的信号通路建立起一个通用的模型。pCHIPS工具使用通用模型病在病人的具体数据上细化,比如病人癌细胞中的基因突变。他说“现在这是一个研究工具,但希望能够有一个像这样的策略在临床上使用。这些基因组的突变在细胞中造成了大量的破坏。你需要用计算机来帮助你理解它们,并在网络中找到能够用药物靶向的致命弱点。”

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