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eLife:首张人类抗体基因图揭示免疫失调新疗法

2016/08/06 来源:中国生物技术网
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导读
现在,斯坦福大学的研究人员首次绘制出人体生成不同种类抗体的地图,揭示出了生成抗体的不同细胞都来自于同一个祖细胞。生物物理学研究生Felix Horns在发表在《eLife》上的论文中问道:“我们如何制造出这些保护我们的物质?”


当病毒和细菌侵入身体时,我们的免疫系统会发起反击。B细胞会涌入被感染的区域,释放出可以消灭入侵者的抗体分子。抗体也有不同的特性:某些抗体会将入侵病原体封装起来或者阻止它们进入健康的细胞,而另一些抗体则会引发可以加速治愈过程的炎症反应。

现在,斯坦福大学的研究人员首次绘制出人体生成不同种类抗体的地图,揭示出了生成抗体的不同细胞都来自于同一个祖细胞。

生物物理学研究生Felix Horns在发表在《eLife》上的论文中问道:“我们如何制造出这些保护我们的物质?”

这个8人的研究团队由Horns的导师(斯坦福大学的生物工程教授Stephen Quake)领导,他认为,对身体自然防卫机制的全面理解可以使研究人员为多种不同的免疫失调疾病找到新的治疗方法。

Quake说:“这张地图将帮助我们了解,在免疫疾病中到底是什么出错了。最终,我们或许可以解决很多问题,比如过敏。”

建立B细胞的家族树

研究人员从22位健康年轻成年人的血液样本中提取了B细胞,利用高通量基因测序仪获取B细胞产生抗体的基因序列,建立了一个庞大的抗体基因库。

他们通过计算基因中获得性突变的数量追踪B细胞的谱系,发现后代有更多的基因突变。研究人员试图寻找B细胞改变生成抗体种类的证据。这个转变过程使得免疫系统可以对入侵的威胁做出定制的反应。

Horns说:“每个B细胞在开始时是生成一种特定抗体的单个细胞。如果它可以提供保护作用,它就会继续扩大后代数量。”

通过多种分析技术,研究人员识别出不同种类的抗体。在研究团队所分析的细胞中,大约四分之三的细胞是生成IgM抗体((Immunoglobulin M,免疫球蛋白M)的。IgM是“所有抗体初生时的默认种类”,当它们被免疫应激激活时,就会发生类别转换。一大部分的IgM细胞会转变为生成IgG抗体(Immunoglobulin G,免疫球蛋白G),IgG抗体是对抗病毒的最重要的战士。这些细胞会进一步形成4种IgG亚型,它们都有特定的抗病毒特性。

还有少部分的IgM细胞会生成IgA(Immunoglobulin A,免疫球蛋白A)抗体,IgA可以抵御入侵的细胞,还可以帮助有益的细菌在消化道中保持健康平衡。

还有极少数的IgM细胞会转变为生成IgE(Immunoglobulin E,免疫球蛋白E)抗体,IgE抗体可以引起体内的炎症反应,如果过于活跃的话,还会引起过敏反应。

转换细胞来对抗疾病

Horns关于细胞类别转换过程的观点将为免疫失调疾病提供一系列新疗法。对于类似高免疫球蛋白M综合症这样的罕见病,患者的细胞缺少转换抗体类型的能力,导致他们面对各种感染时非常脆弱。很多常见的免疫疾病也是由于类别转换缺陷。比如,过敏症患者,会生成过敏原特异性IgE抗体,导致过度的免疫反应。

一些医生尝试了“驱虫疗法”,这种方法是用寄生蠕虫感染患者,这些蠕虫会刺激身体的抗体生成。Horns设想出一种更精准的方案:设计出可以模拟控制抗体类别转换过程的信号分子药物。他说:“使用蠕虫好比钝器,而使用精准设计的药物则好比手术刀。”

接下来,Horns计划对免疫系统失调的患者进行基因测序,以找出抗体生成与Horns基准图的差异,借由此发现向研发恢复抗体平衡的药物疗法迈出重要一步。

Horns说:“假设我们发现某人无法产生特定种类的抗体或者只能产生少量,我们可以‘劝说’其B细胞转换为特定的种类来修复这个缺陷。”

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