美院士Nature揭秘:靶向PD-1,“复活”哪种T细胞?
2016/08/08
美国前总统吉米•卡特在PD-1抗体pembrolizumab的帮助下战胜了癌症,也让这类癌症免疫疗法更受世界瞩目。作为人体免疫反应的关键开关,抑制PD-1能够恢复T细胞的抗肿瘤活性。那么,抗PD-1药物究竟“复活”了哪些T细胞呢?近日,发表在Nature上的一项研究率先在慢性病毒感染的小鼠中找到了答案。


Rafi Ahmed 教授

PD-1抗体作为癌症免疫疗法领域的重要“选手”,已被批准用于治疗多种类型的癌症,包括黑色素瘤、肺癌、肾癌等。然而,尽管这类新药给癌症患者带来了前所未有的希望,但对PD-1抗体响应的人群依然是有限的。

8月2日,发表在《自然》(Nature)杂志上的一项研究中,来自埃默里大学医学院的科学家们鉴定出了PD-1阻断药物治疗后“重新苏醒”的T细胞子集之间分子特征差异。研究人员希望,这一成果能够对优化PD-1靶向药物的应用具有价值。

研究背景:PD-1的免疫“刹车”功能

这一研究是在慢性病毒感染的小鼠中进行的。十多年前,该研究的通讯作者、埃默里疫苗中心主任Rafi Ahmed教授(美国科学院院士、国际著名病毒免疫学家)和他的同事们证实,慢性病毒感染的小鼠免疫系统充满了失活的、或“精疲力竭”的抗病毒T细胞,并且,这些细胞PD-1表达水平很高。

研究揭示了PD-1的免疫“刹车”功能。此外,科学家们还发现,通过阻断PD-1与它“搭档”之间的相互作用,T细胞的抗病毒活性能够被修复。


Spleen of LCMV-infected mouse. The population of PD-1-responsive T cells is CD8+ and TCF1+ and thus appears as yellow. Credit: From Im et al. Nature (2016)

研究进展:抑制PD-1,“复活”哪种T细胞?

在这一论文中,研究人员证明,这种“精疲力竭”的抗病毒T细胞可以被分为两组。一组在病毒感染的小鼠接受PD-1阻断抗体治疗后,能够爆发式地增殖;另一组则缺乏这种增殖的能力。

事实上,“增殖组”的T细胞在使用PD-1抗体治疗前,就在以缓慢的速度分裂。这类细胞只存在于淋巴器官(淋巴结和脾脏)的T细胞区域,并没有在全身循环。阻断PD-1后,“增殖组”细胞继续分裂,并分化为效应器样(effector-like)细胞,迁移到受感染组织。

研究人员还发现,一种叫做TCF1的基因对小鼠中PD-1响应T细胞(PD-1-responsive T cells)的产生和维护非常重要。PD-1响应T细胞具有与记忆T细胞或干细胞样(stem-like)细胞相似的分子特征。而不响应PD-1的T细胞更多的是终末分化(terminally differentiated)。

此外,科学家们还对多个PD-1响应T细胞表面的共刺激分子和受体进行了分类,它们可能会成为药物靶点。


应用前景:助力癌症免疫疗法

目前,获得美国FDA批准的PD-1抗体有2个,分别为nivolumab和pembrolizumab。目前,很多癌症研究人员都在努力找到增强它们活性的方法,其中,联合治疗已经成为非常重要的手段之一。

Ahmed说:“如果我们能够更多的了解PD-1抑制被解除后扩增T细胞上的标志物,这将有利于联合疗法的合理设计。”目前,Ahmed的实验室正在与埃默里大学Winship癌症研究所的科学家们进行合作,寻找癌症患者中具有相似特征的免疫细胞。

事实上,目前有大量的科学家团队正在进行检查点抑制剂类药物相关的研究,其中,耐药性已成为热点方向之一。7月13日,发表《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的一项研究中,加州大学洛杉矶分校的科学家们首次阐明了PD-1抗体治疗晚期黑色素瘤的耐药机制。【详细

此外,也有大量的研究在探究检查点抑制剂为何只对部分患者有效。6月21日,发表在Cell旗下Immunity杂志上的一篇综述中,作者们总结了癌细胞自身因素、肿瘤微环境因素以及宿主相关因素如何在癌症治疗时影响检查点阻断疗法,使患者对其呈现出多样化的响应。【详细

备注:本文部分内容编译自medicalxpress,原标题“T cell revival through PD-1: Clues for cancer immunotherapy”。

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