中美科学家发现第三种典型性帕金森症致病蛋白
药明康德 · 2016/08/04
我们对于帕金森的认知还很有限。它典型的病理标志是Lewy小体和Lewy神经突。二者存在于患者的大脑中,主要由SNCA基因编码的α-synuclein蛋白的异常聚集所致,可干扰大脑的正常功能。近期,来自芝加哥的西北大学和长沙中南大学等中美两国研究机构的科学家发现了第三种可导致典型帕金森症的TMEM230基因,且后者编码的蛋白也存在于患者的Lewy小体中。


帕金森症是一种严重的神经退行性疾病,会导致患者出现运动障碍。目前,全球有大约1%的60岁以上人群患有帕金森症,而对于每个人而言,在一生中患上该病的几率则约有2%。考虑到如今社会老龄化的趋势,帕金森症的发病可能会持续增多。

然而,人们至今无法治愈这一疾病,并对其发生机制缺乏全面了解。目前,虽然有不少基因被发现与帕金森病的发生相关,但其中只有SNCA和LRRK2两种基因的突变被证实可导致典型的帕金森症状,因此被认为可能是攻克这一疾病的关键。


Lewy小体和Lewy神经突

帕金森症的一个主要病理标志便是Lewy小体和Lewy神经突。二者存在于患者的大脑中,主要由SNCA基因编码的α-synuclein蛋白的异常聚集所致,可干扰大脑的正常功能。同时,由LRRK2基因编码的LRRK2激酶被认为有可能与α-synuclein蛋白相互作用并存在于Lewy小体中。然而,考虑到帕金森病可导致的广泛症状,以及涉及到的多种生物过程,其发病原因很可能不是仅仅两种基因的突变能够完全解释的。

最近,来自芝加哥的西北大学和长沙中南大学等中美两国研究机构的科学家发现了第三种可导致典型帕金森症的TMEM230基因,且后者编码的蛋白也存在于患者的Lewy小体中。这一成果发表于近期的《Nature Genetics》期刊上。

研究者最初从一个具有帕金森症发病史的北美家族中发现了该基因的突变,接着通过全基因组连锁分析和全外显子测序等手段对来自中美两国1400多名帕金森病患的DNA样品进行了分析,并在其中发现了TMEM230基因上更多种类的突变类型。相比之下,在对另外1000多名非帕金森病患者的分析中,研究者们没有发现这一基因的突变。


TMEM230基因上的致病突变

位于人类第20号染色体短臂的TMEM230是一个“孤独”的基因,它与目前任何已知的基因之间都没有同源性,且人们在之前对其功能也是一无所知。为此,研究者们首先通过计算机模拟对其进行结构预测,判断其为一个跨膜蛋白。果不其然,当研究者将该基因表达于体外培养的神经元细胞系中后,TMEM230蛋白就“乖乖”地分布到了细胞核附近的膜泡结构上。

进一步的小鼠大脑组织切片分析显示,TMEM230蛋白就存在于多巴胺能神经元等细胞内的两种囊泡中——运输神经递质的突触小泡(synaptic vesicle)和回收前者的核内体(endosome)。当有突变的TMEM230蛋白表达时,上述囊泡的运输速度和距离都发生了显著下降。研究者们认为,突变TMEM230蛋白所导致的突触小泡分泌和回收速度下降正是TMEM230基因导致帕金森症的可能原因之一。


突触小泡和核内体

而另一个可能的致病原因则与α-synuclein蛋白有关。在对帕金森症患者大脑切片的分析中,研究者发现,α-synuclein与TMEM230两种蛋白常共存于神经元内的囊泡和Lewy小体等聚集物中。另一方面,如文章开头所提到,过量α-synuclein蛋白的表达和聚集可导致帕金森症的发生。研究者们据此推测,TMEM230一旦突变会干扰到α-synuclein蛋白的正常降解,从而导致后者的水平异常升高,并且在HEK293细胞的实验中支持了这一推测。

毫无疑问,这一重要发现为帕金森症疗法的开发提供了新的思路,比如开发出促进突触小泡运输和回收的药物。事实上,一种名为NAB2的小分子就具有促进胞内体运输的功能,并被发现可缓解携带SNCA基因突变帕金森症患者的神经元的某些功能缺陷。

我们期待,对于帕金森症病理的研究能够为有效疗法的开发提供更多更好的思路,从而最终攻克这一影响日益广泛的严重疾病,改善广大患者的健康和生活质量。

查看更多
  • Identification of TMEM230 mutations in familial Parkinson's disease

    Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disorder without effective treatment. It is generally sporadic with unknown etiology. However, genetic studies of rare familial forms have led to the identification of mutations in several genes, which are linked to typical Parkinson's disease or parkinsonian disorders. The pathogenesis of Parkinson's disease remains largely elusive. Here we report a locus for autosomal dominant, clinically typical and Lewy body–confirmed Parkinson's disease on the short arm of chromosome 20 (20pter-p12) and identify TMEM230 as the disease-causing gene. We show that TMEM230 encodes a transmembrane protein of secretory/recycling vesicles, including synaptic vesicles in neurons. Disease-linked TMEM230 mutants impair synaptic vesicle trafficking. Our data provide genetic evidence that a mutant transmembrane protein of synaptic vesicles in neurons is etiologically linked to Parkinson's disease, with implications for understanding the pathogenic mechanism of Parkinson's disease and for developing rational therapies.

    展开 收起
发表评论 我在frontend\modules\comment\widgets\views\文件夹下面 test