Cell:癌中之王胰腺癌有了全新治疗方法
2016/08/04
近期在线发表在Cell上的一项研究表明,降低胰腺癌细胞中抗氧化剂的含量可以帮助杀死它们,这意味着对这种“癌中之王”的全新治疗方法。


近期在线发表在Cell上的一项研究表明,降低胰腺癌细胞中抗氧化剂的含量可以帮助杀死它们,这意味着对这种“癌中之王”的全新治疗方法。胰腺癌因为“难发现、易转移、难治疗”这三大特点,所以被称为“癌中之王”。不到百分之五的患者能够存活超过5年。

抗氧化剂反而促进癌症发展

虽然提高身体中的抗氧化水平能够预防癌症已经成为流行文化中的传统智慧,冷泉港实验室的一个团队还是进行了一系列复杂的实验,证实在胰腺细胞发展成癌症或者已经是恶性的状态下,最不能做的是提高抗氧化水平。

领导团队的David Tuveson教授发现在癌细胞中有更多的氧化剂合成,同时更多的抗氧化剂也在合成以抵抗氧化剂的影响。没有抗氧化剂,癌细胞会死于过度氧化。这正是科学家们想要采取的策略:在癌细胞中降低抗氧化剂,让恶性细胞死亡。Tuveson团队要做到的是怎样实现这种方式并不伤害健康细胞。

NRF2是氧化还原平衡的开关

科学家们将注意力集中在NRF2的蛋白上,这是一个氧化还原平衡的一个主调节器。这意味着它是一个开关,可以调整并打破癌细胞中氧化和减少的微妙平衡。

当NRF2活跃时,细胞合成化学物质谷胱甘肽,这是一种重要的抗氧化剂。但是降低NRF2活性或者敲除它却可能带来麻烦的。首先它是一个转录因子,转录因子很难被药物所靶向。另外它除了促使生产谷胱甘肽以外,还调节数百个不同的基因,不可能从细胞中删除它而不影响其它过程。


研究团队在正常的、恶性前期和恶性的胰腺类器官中,观察当NRF2完全消除时会发生什么。恶性前期类器官携带KRAS基因突变,KRAS基因几乎在所有的人类胰腺癌中异常。恶性的类器官携带KRAS基因突变之外还携带让抑癌基因p53失活的一种突变。

研究小组看到缺乏NRF2时,会导致自分泌的表皮生长因子受体(EGFR)信号通路的缺陷以及特殊翻译调控蛋白的氧化,在胰腺癌细胞中mRNA翻译的受损。重要的是,在正常胰腺细胞中蛋白质合成不受影响。这意味着科学家们可以寻找一种方法来减少抗氧化剂,蛋白质合成将只在癌前和恶性细胞中受影响。

双药物鸡尾酒可治疗癌症之王

研究团队提出了两种药物的鸡尾酒疗法,其中一种药物AKT抑制剂旨在抑制促成蛋白质合成的翻译起始。另一种药物BSO抑制了谷胱甘肽合成。在胰腺细胞还是胰腺癌模式小鼠中都对胰腺癌有潜在的抑制作用,这代表了一种很有前途的疾病治疗策略。

研究小组在新发表的论文中报告了胰腺癌小鼠模型中两种药物的协同效应,证实了通过降低癌细胞抗氧化剂水平来杀死癌症这一概念。他们认为可通过不同的翻译抑制剂和抗氧化剂合成抑制剂的组合来优化这一疗法。这项工作正在进行中。

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