Nature:向着癌症相关mRNA开炮
生物通/何嫱 · 2016/08/01
来自加州大学伯克利分校的研究人员现在发现了这一信号通路中一个有前景的新药物靶标,其之所以具有吸引力,部分原因在于它似乎控制了机体一小部分蛋白质的生成,而这些蛋白对于调控生长和细胞增殖至关重要。


大多数癌症药物都被设计来阻止细胞生长,这是癌症的一个标志,控制细胞生成成千上万种蛋白质的信号通路是一个受欢迎的靶标。

来自加州大学伯克利分校的研究人员现在发现了这一信号通路中一个有前景的新药物靶标,其之所以具有吸引力,部分原因在于它似乎控制了机体一小部分蛋白质的生成,而这些蛋白对于调控生长和细胞增殖至关重要。

这一靶标是一种结合信使RNA的蛋白质,它帮助启动了蛋白质合成,沿着生产线最终生成了一种完全组装的蛋白。采用一种药物阻断这一结合蛋白可以关闭促生长蛋白翻译,而不影响细胞内其他对生命至关重要的蛋白质。这项研究发布在7月27日的《自然》(Nature)杂志上。

该研究的领导者、加州大学伯克利分校分子与细胞生物学、化学教授Jamie Cate说:“如果癌细胞正在生成过多的mRNA,你可以通过阻止癌细胞利用这一mRNA来生成蛋白质由此让它们停工。由于常规的翻译不会利用这一结合蛋白——并不是每个mRNA都利用该蛋白,你或许能够通过靶向它来获得更特异的抗癌效应。”

这一研究发现令人感到惊喜,因为这一蛋白是一个更大的蛋白质组装体:真核起始因子3(eIF3)的组成部分。Cate说,人们知道eIF3并对其开展了近50年的研究,没有人怀疑过它在细胞中发挥了秘密的作用。这或许是因为只有当eIF3结合一组特异的mRNAs,其选择性控制mRNA翻译的能力才会被开启。eIF3与这些mRNAs结合打开了eIF3中的一个口袋,随后附着在mRNA的端帽上,触发了翻译过程。

Cate说:“对于我来说,就像发现了打开旧书桌中隐藏抽屉的一个秘密杠杆。这一书桌存在了大约15亿年,数十年来许多人一直在研究它,而我们发现了如何触动这一通路。”

Lee和Cate的研究暗示,这一神秘的杠杆(其只触发了一部分特异的mRNAs的翻译——有可能是细胞生成的约10,000种mRNAs中的500种)将被发现在癌症以外的其他疾病,以及在植物和动物中均发挥至关重要的作用。

论文的第一作者、加州大学伯克利分校癌症协会前博士后研究人员Amy Lee说:“查看其他的生物,如作物和致病真菌,弄清楚这一蛋白调控了哪些mRNAs将会是件令人兴奋的事情。沿着这条路走下去,你可以想象找到一些方法来操控在这些不同的系统中mRNAs结合eIF3的方式。”


藏而不露

失控性细胞生长是癌症的特点,这意味着蛋白质生产机器要高速运转来为新细胞提供建筑材料和控制系统。因此,数十年来生物学家们一直在研究控制了基因如何转录为mRNA,以及如何读取和将mRNA翻译为功能性蛋白质的蛋白。

40多年前提出的一个重要观点认为,所谓的起始蛋白必须结合每个mRNA末端的一个化学把手,通过蛋白质制造工厂——核糖体开始启动翻译。直到现在,eIF4E都被认为是所有的mRNA的起始蛋白。

Cate说:“当细胞无法控制如何利用这一化学把手时,细胞会失去控制并致癌。直到现在,人们一直认为应归因于结合这一把手的eIF4E。”

早些时候,Cate和Lee发现某一部分特异的mRNAs(大多数与癌症有关联),是由eIF3中一种不同的蛋白质触发了翻译起始。此前,人们认为这一蛋白只是mRNA翻译必需的大约十几个通用起始因子之一。

然而,他们发现13个独立蛋白的组装体eIF3,结合了只存在于这一部分特异mRNAs上的一个独特标签。

“我们发现40多年来藏而不露的另一个蛋白,也结合了mRNAs末端的化学把手促进了翻译。它是eIF3的一个组件,一种叫做eIF3d的蛋白,此前从未将它与结合这一化学把手联系到一起。”

随后对eIF3d采用X-射线晶体学揭示出,当eIF3结合这一mRNA标签时必须发生结构重排,由此打开了这一秘密隔室。研究人员计划利用冷冻电镜开展进一步的研究定位开启这一隔室的真正触发器。

Cate说:“从根本上说,我们发现了打开这一神秘之门的按钮,但我们真的不知道这一按钮看起来像什么。”

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