Science:癌症免疫疗法“新靶点”——Cdk5
2016/07/26
癌症免疫疗法是生物医学界目前最热门的领域之一。近日,发表在《科学》杂志上的一项研究中,科学家们发现了一种参与肿瘤免疫逃逸行为的关键蛋白,它与“赫赫有名”的PD-L1蛋白的表达密切相关。这一名为Cdk5的关键蛋白及其相关信号通路有望成为免疫疗法的新靶点。


Killer T cells surround a cancer cell(来源:NIH)

7月22日,发表在Science上的一项研究中,来自凯斯西储大学(Case Western Reserve University)等机构的科学家们发现了一种与癌症治疗相关的检查点蛋白。在该蛋白的帮助下,某些脑瘤细胞能够躲避免疫系统的攻击。

研究目标:Cdk5

这一研究中,科学家们聚焦了一种被称为细胞周期蛋白依赖性激酶5(cyclin-dependent kinase 5,Cdk5)的蛋白。据悉,Cdk5是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,对神经和肿瘤细胞的发展至关重要。该研究探索了Cdk5在成神经管细胞瘤(一种常见的小儿脑瘤)发展中的作用。

Alex Y. Huang是该论文的通讯作者之一,他说:“之所以选择Cdk5进行研究,是因为该蛋白通常大量表达,并且高表达的Cdk5与黑色素瘤、脑瘤、乳腺癌以及肺癌患者更糟糕的临床预后相关。”


共同通讯作者:Alex Y. Huang(右)& Agne Petrosiute(左)(图片来源:http://www.huanglab.com/)

研究结果

(一)Cdk5与抗癌免疫响应相关

研究人员发现,当将阻断了Cdk5活性的肿瘤细胞注射到小鼠体内后,超过一半的小鼠活了下来;而注射依然包含Cdk5的肿瘤细胞到小鼠体内后,几乎所有的小鼠都死了。

这一结果表明,Cdk5在调节小鼠免疫系统响应肿瘤的过程中扮演着关键角色。进一步研究发现,CD4+ T细胞是负责清除Cdk5-缺乏的(Cdk5-deficient)肿瘤细胞的主要免疫细胞。

(二)Cdk5与PD-L1表达相关

据了解,CD4+ T细胞部分是通过免疫系统信号分子interferon-γ进行交流的。许多肿瘤细胞通过在表面表达一种叫做程序性细胞死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)的分子破坏这一的交流机制。

事实上,PD-L1蛋白在免疫细胞中也有表达,通常是帮助下调免疫系统的活性,从而避免在免疫反应完成后产生附带的伤害。肿瘤细胞在表面表达PD-L1后能够产生类似的效果,即使肿瘤微环境中的T细胞失去活性,从而逃避免疫系统的攻击。

在这一研究中,科学家们发现,肿瘤细胞中的PD-L1表达与Cdk5表达相关。他们测试了几种不含Cdk5的肿瘤细胞,结果发现,这类肿瘤细胞不能够在表面强劲地表达PD-L1。在缺乏Cdk5 或PD-L1的情况下,肿瘤细胞更容易受到免疫系统的攻击。

此外,研究人员证实,缺乏PD-L1的肿瘤细胞在大多数老鼠中未能发展成致命的肿瘤。这些结果清楚地表明了Cdk5在调节肿瘤产生PD-L1能力方面发挥的核心作用。另一方面,Cdk5驱动PD-L1表达的作用似乎具有很强的特异性。肿瘤细胞中响应免疫信号分子的其它蛋白并没有受到Cdk5缺乏的影响。

(三)22种与Cdk5缺失相关的蛋白

研究还发现,除触发肿瘤细胞中的Cdk5表达(最终影响PD-L1表达)外,免疫信号分子还有很多其它的功能。研究人员梳理了连接免疫信号分子和肿瘤蛋白的信号级联。最终,他们鉴定出了受肿瘤细胞中Cdk5缺失不同程度影响的22种蛋白;其中,蛋白IRF2BP2受到的影响最大。研究人员表示,这些蛋白有望成为抗肿瘤药物的治疗靶点。

研究结论:Cdk5有望为肿瘤免疫治疗提供新方法

报道称,约三分之一的肿瘤能够通过阻断PD-L1与之进行对抗。这一研究表明,阻断Cdk5可能会成为抑制PD-1的另一条途径。Huang说:“我们的研究打开了靶向Cdk5的分子疗法的大门。”此外,这一研究中,科学家们仅在成神经管细胞瘤肿瘤中证明了这一潜在的途径,它也可能适用于其它癌症类型。

备注:本文根据medicalxpress编译,原标题“Mice survive brain cancer tumors lackingkey surface proteins”。

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  • Cdk5 disruption attenuates tumor PD-L1 expression and promotes antitumor immunity

    Cancers often evade immune surveillance by adopting peripheral tissue– tolerance mechanisms, such as the expression of programmed cell death ligand 1 (PD-L1), the inhibition of which results in potent antitumor immunity. Here, we show that cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5), a serine-threonine kinase that is highly active in postmitotic neurons and in many cancers, allows medulloblastoma (MB) to evade immune elimination. Interferon-γ (IFN-γ)–induced PD-L1 up-regulation on MB requires Cdk5, and disruption of Cdk5 expression in a mouse model of MB results in potent CD4+ T cell–mediated tumor rejection. Loss of Cdk5 results in persistent expression of the PD-L1 transcriptional repressors, the interferon regulatory factors IRF2 and IRF2BP2, which likely leads to reduced PD-L1 expression on tumors. Our finding highlights a central role for Cdk5 in immune checkpoint regulation by tumor cells.

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