Nature:当细菌碰上合成生物学,会碰撞出什么火花?
2016/07/22
生命医学领域的研究常常“脑洞大开”。这不,有研究团队利用合成生物学改造细菌,使其成为生产并释放抗癌药物的“新武器”。动物试验已经证实,这类细菌能够有效抑制肿瘤扩增,将患癌小鼠的生命长度延长了约50%。


7月20日,来自于加州大学圣迭戈分校、麻省理工学院的研究团队在《Nature》期刊发表最新成果,展示了他们首次在细菌细胞内构件“基因回路”,并插入抗癌药物合成基因,使其成为合成抗癌药物的“工具”。最奇妙的在于,这些有着特殊使命的细菌们,能够在肿瘤位置集体“自爆”释放出抗癌药物消灭癌细胞。

这一细菌荟萃了生物工程和生物学教授Jeff Hasty团队研究多年的精华。围绕这一设计理念他们曾先后在《Nature》期刊发表4篇相关文章。

这一特殊细菌的优势在于,它能够最大限度地降低药物对周围正常组织、细胞的伤害。

基因回路:限制细菌生长,实现集体自杀

考虑到传统的化疗并不总能精准地达到肿瘤的核心区域,而细菌却可以做到,生物工程和生物学教授Jeff Hasty开始考虑利用细菌实现药物的传递。但是,如何让细菌精确控制药物释放的时间呢?

他带领圣迭戈分校的研究团队选取减毒性沙门氏菌肠亚种,利用合成生物学在细菌内构建了一个基因回路。在这个基因回路里,肿瘤微环境中的细菌能够启动药物合成,并在同一时间裂解消灭癌变细胞。

这个神奇的基因回路含有一个编码关键分子AHL的基因。AHL分子是协调细胞基因表达的总开关。当AHL分子浓度达到一个阈值,会激活启动子,进一步激活下游基因的表达。同时,得益于AHL分子足够小,能够在细菌之间流通,使得相邻细菌能够接收到相同的信号,启动基因表达,实现同步化。这一连环现象被称作“群体感应”(quorum sensing)。

群体感应是细菌之间保持“联络”的方式,通过合成、释放信号分子掌握细菌数量,从而协调这个菌落处于同一“步调”。

科学家很聪明,他们利用这一特性,实现细菌群的统一管理。更有意思的是,他们在回路中添加了一个自杀基因,使得细菌数量达到一定浓度时,集体裂解!

当然,会有少量细菌幸存,然后进入下一个循环。


基因回路和药物释放模式图

筛选合适的药物组合

细菌群同步管理问题解决后,研究人员开始筛选合适的抗癌药物。他们挑选了三种药用蛋白质,它们都能够抑制肿瘤生长。结果发现,当这3种蛋白组合后,药效最佳。

所以,他们将这些蛋白质的编码基因插入基因回路中。文章作者Tal Danino教授带领团队以患癌小鼠为模型,发现这一特殊细菌群能够合成足够的蛋白质对抗癌变细胞。特别是,当这种细菌治疗和化疗结合后,会表现出更好的治疗效果。

虽然这一新方法尚未治愈患癌小鼠,但是它能够明显延长患病小鼠的存活时间(约50%)。下一步,研究人员计划选取肿瘤微环境中存在的细菌,利用合成生物学进行改造,构建具备治疗效用的群体。同时,他们还将深入研究以保证细菌内基因回路的稳定性,降低基因突变风险。

这一理论的实现离不开“群体感应”。虽然目前的研究成果还处于动物试验阶段,但是它确实是一个全新、有远见的方法,为我们对抗癌症提供了新视野。

综上所述,这一建立在动物模型的试验首次成功完成了合成生物学用于改造细菌、实现靶向运输抗癌药物目标的概念验证。

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