从分子水平揭示“依鲁替尼”治疗白血病的秘密!
好医友 · 2016/07/20
慢性淋巴细胞白血病(CLL)的高发病率,备受欧美血液学界的关注,愈来愈多研究者们开始向分子信号通道领域进军,试图从分子水平发现CLL更多秘密。其中B细胞受体(B-cell receptors,BCR)信号通道的研究卓有成效。

  作者:好医友(转载请标注来源)

  中国医生对白血病的认识,最早来自西方,其中慢性淋巴细胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia,简称CLL)是西方国家最常见的成人白血病,美国每年检出超过15000例,每年引起大约5000例癌症相关死亡。慢性淋巴细胞白血病的主要特征是成熟B淋巴细胞在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集,大多数患者起病时没有症状,常因常规血检时偶然发现白细胞增多和淋巴细胞增多而被诊断。

  慢性淋巴细胞白血病(CLL)的高发病率,备受欧美血液学界的关注,愈来愈多研究者们开始向分子信号通道领域进军,试图从分子水平发现CLL更多秘密。其中B细胞受体(B-cell receptors,BCR)信号通道的研究卓有成效。近期,学者发现BCR信号通道靶向药物之所以能使CLL患者产生积极应答,极大可能归功于其干扰破坏了CLL造血微环境,这预示了破坏CLL微环境炎症趋化因子或许会是未来研究的新切入点,而靶向药“依鲁替尼(Ibrutinib/Imbruvica)”成为了该研究领域的典型代表。

  依鲁替尼——提高CLL 总体生存率的一线用药

  依鲁替尼是一种小分子口服胶囊,先后于2013年11月13日和2014年2月12日被美国FDA批准为慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗药物。依鲁替尼是BTK(Bruton's tyrosine kinase 布鲁顿氏酪氨酸激酶)抑制剂,可与BTK活性位点上的半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合,不可逆地抑制BTK的活性,进而抑制BCR信号通路的激活,有效阻止肿瘤从B细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织,减少B 细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡,从而发挥治疗CLL和MCL的作用。

  依鲁替尼如何影响CLL微环境,抗击白血病细胞?

  骨髓、淋巴结中CLL 细胞表现出BCR活化信号转录、NF-kB信号传导,增殖和活化等特征;但是在外周血中CLL细胞处于相对静止状态,且细胞凋亡速度较快。相较于正常B细胞,恶性B细胞——CLL细胞表现出强大的召集、选择免疫细胞成为“炎性营养物”供应者的能力,以加速CLL细胞增殖。这里包括分泌那些召集(如CCL3/4)、诱导(如HMGB1)源自单核细胞CD68+ NLC分化的因子。这一细胞群不仅可延长CLL细胞寿命和提高化学抗性,而且还可通过分泌CXCL12、CXCL13趋化因子诱导CLL趋化和激活。而依鲁替尼可致使部分CLL细胞凋亡;抑制BTK及其他相关激酶,尤其是TEC家族,如:T细胞表达的ITK,同时可抑制T细胞活化诱导因子分泌;参与抗肿瘤因子Th1的有效极化。

  图示:依鲁替尼捕获CLL的慢性炎症驱动因子过程。淋巴结中,对CLL细胞和炎症免疫因子中具有双向作用的细胞因子,如:巨噬细胞,PD1+T细胞,Th17 细胞)帮助且支持CLL修复和增殖。(图片来源:Steven Moskowitz)

  图示:依鲁替尼清除炎症因子环境,恢复正常免疫活化状态,将CLL细胞驱逐出淋巴结。(图片来源:Steven Moskowitz)

  在一项II期研究中,研究人员使用依鲁替尼单药治疗80名先前接过受轻微治疗和疾病复发的CLL患者,他们年龄均≥65岁或存在TP53畸变。研究人员预先给予趋化因子和细胞因子,在使用依鲁替尼治疗的第一个24小时内,20例受试者中有13例患者体内40%趋化因子水平急剧下降,循环 CD3+、CD3+CD4+和CD3+CD8+ T细胞明显减少。除了T细胞的数量变化外,研究者还发现了依鲁替尼与降低T细胞活化、增殖和“假性衰竭”有关联,并可显著降低T细胞Th17因子,破坏直接接触CLL细胞的巨噬细胞——CD68+的增殖,减少来源于骨髓的CXCL13和向自体骨髓上清液迁移的CLL细胞。

  研究结果表明,依鲁替尼这类BTK抑制剂不仅可影响细胞内通道,而且可重构支撑CLL细胞微环境的通路。目前科学家们已经研制出了第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂“Acalabrutinib“,该药物可以通过永久性结合BTK来发挥作用,不仅对激酶种类无选择性,而且有更强劲的药物动力学优势。对于高风险CLL患者人群表现出非常高的长期治愈缓解率。根据发表于新英格兰医学杂志上的Acalabrutinib I/II期临床试验结果显示,CLL患者用药应答率达到了95%,有望成为继依鲁替尼之后治疗CLL的又一重磅新药!目前该药已经在欧洲连续收获了三个孤儿药适应症,分别针对慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和淋巴浆细胞性淋巴瘤。

  了解更多慢性淋巴细胞白血病用药资讯,详询好医友(热线4008860922)。

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