肿瘤免疫在希望之光中前行:当前药物研发的机制、策略及方法(下)
肿瘤免疫药物在2015年的销售额已经达到25亿美金,销售贡献主要来自于Keytruda(pembrolizumab,默沙东)和Opdivo(nivolumab,百时美施贵宝),根据BioWorld报道,近期他塔夫茨药物开发研究中心的一份报告预测在2020年销售额将高达400亿美金。
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肿瘤免疫在希望之光中前行:当前药物研发的机制、策略及方法(上)


增强免疫反应和T细胞功能

两种途径可触发针对肿瘤细胞的免疫反应:一是增加肿瘤环境中树突细胞的数量;二是激活肿瘤细胞周围的免疫细胞。

过继性T细胞治疗

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptors-T-Cells, CAR-T)是从病人体内获得的T细胞通过修饰后,可以表达相关受体并特异性地识别肿瘤相关抗原从而对抗对应肿瘤。这种可以靶向性杀死肿瘤细胞并可被人体识别的T细胞再被输回病人体内达到治疗效果。

CAR-T治疗在血液肿瘤上取得的激动人心的结果被不断报道。最近的一篇报道显示在急性淋巴细胞白血病或非霍奇金氏淋巴瘤患者上获得了令人惊讶的70%的完全缓解(CR)率。

一个典型的例子就是诺华公司的tisagenlecleucel-T,由宾州大学的Abramson癌症中心授权获得,已经在开展B细胞白血病和淋巴瘤的治疗,诺华公司预计其可在2017年获批上市。

2015年12月,在儿童复发难治型急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中开展的临床公布了阳性结果。其他适应症也在开发中。尽管有了显著的阳性结果,CAR-T治疗还是会发生多种与靶点相关或与靶点无关的不良反应。

增强T细胞功能

细胞因子是重要信号分子,在免疫反应中进行细胞和细胞之间的信息传导,促进细胞向炎症、感染和创伤部位移动。免疫检查点起效的一种说法是,其导致细胞因子的减少从而降低免疫反应。因此增加细胞因子的产生会促使免疫系统对肿瘤产生免疫反应。IL-6 和INF就是两个细胞因子的例子,他们是T-细胞增殖所依赖的细胞因子,因此对于免疫治疗都是潜在的治疗方案。

目前已有两种细胞因子获批用于治疗黑色素瘤:干扰素alfa-2b (Intron A, 默沙东)和白介素-2(Proleukin, 诺华)。单独用药时,两种细胞因子都可以在10-20%的晚期黑色素瘤(III到IV期)患者中观察到疗效。他们也可以在IV期患者中作为联用方案,然而不良反应和毒性也随之增加。

控制糖基化

糖基化的变化用于调节肿瘤的发展和恶化,在治疗中被作为重要的生物标志物,并有一系列的靶点可用于治疗中。利用肿瘤细胞的糖基化状态被作为治疗肿瘤的方法。

例如Glycart和罗氏的子公司基因泰克和中外制药开发的GAZYVA (obinutuzumab),并授权给Biogen (即Biogen Idec)和Nippon Shinyaku。GAZYVA是人源化II型CD20单抗,CD20抗体已被批准用于CD20阳性CLL。该抗体用于降低岩藻糖水平。曾经有报道在临床前的实验中,岩藻糖水平降低可以增强免疫效应细胞的连接和活化。

2016年2月,FDA批准obinutuzumab和苯达莫司汀联用然后单用obinutuzumab用于治疗利妥昔单抗复发型滤泡性淋巴瘤。其他肿瘤适应症的开发也在进行中。

激活的树突状细胞

树突状细胞(DC)在免疫反应中发挥重要作用。DC细胞提呈位于淋巴结的抗原并激活T细胞增殖。肿瘤免疫治疗的策略之一就是增加并扩增树突细胞的数量来增强免疫系统抗击肿瘤的能力。

为实现该目的,制药公司利用自体DC细胞来诱导特定T细胞和抗体对于肿瘤相关性抗原反应。举例说明,例如DCVax,由纯的并活化后的DC细胞装载了特定的肿瘤相关性抗原,抗原迁移到淋巴结并刺激下游通路的免疫反应。

目前DCVax进展最快的是用于恶性胶质瘤。Northwest Biotherapeutics在开发DCVax-Brain (DCVax-L),该疗法是一种基于自体树突细胞的免疫治疗,可作为多型性神经胶母细胞瘤(GBM)的潜在疗法。2015年3月,有报道显示GBM病人组获得了不错的生存数据。

肿瘤疫苗

自体肿瘤疫苗利用患者肿瘤提取的物质来进行个体化治疗。其中一种疫苗利用自体肿瘤细胞在体外制备然后加入免疫佐剂回输到患者体内以诱导抗肿瘤免疫反应。其他增强免疫原性的方法包括采用病毒感染或者工程化自体肿瘤细胞使其来表达免疫刺激性细胞因子,例如IL-2、GM-CSF或共刺激分子。

目前全球上市了四种肿瘤疫苗。(表3)

Table3: Launched cancervaccines.


肿瘤免疫治疗开发现状

目前肿瘤免疫治疗有超过750项临床试验在开展中,针对90个靶点。约一半的药物在2期临床。大多数临床将在两年内结束。


Figure 4: Currentclinical trialsfor cancer immunotherapy. Source: Thomson Reuters Cortellis CompetitiveIntelligence

肿瘤免疫治疗交易

肿瘤免疫治疗的前景吸引了非常多的药厂加入该领域。超过130家生物技术公司和20家制药企业在开发肿瘤免疫治疗药物,根据Tufts的报告,该领域2015年有超过55项交易。

该领域开发药物覆盖的肿瘤也十分广泛,有至少10种血液肿瘤和18种不同的实体瘤。交易的类型也与之前不一样,产品交易和技术交易的比例中,2015年的技术交易超过一半。

阿斯利康、罗氏和默沙东在肿瘤免疫领域与小公司和其他企业合作中引领潮流,分别是17起、17起和15起。

值得一提的是所有的技术合作都集中在临床前和早期发现阶段。


Figure5: Stage of deals forcancer immunotherapy. The green bars represent deals for compounds; the yellowbars represent technology deals. Source: Thomson Reuters Recap

法规情况

大多数临床试验从1期临床开始,通常是小规模的患者,20到100人,用以验证药物的安全性。然后进入2期临床,入组的患者为数百人,对比该新药与传统治疗或安慰剂。如果药物显示了有效性且副作用较小,则进入到3期临床,在接下来的几年中,将入组数千患者以验证该药物的有效性和安全性。

根据医学研究中的数据,完全完成3个阶段的临床的平均时间在8年到10年不等,时间与适应症和临床机构的规模有关。为了缩短药物研发到上市的时间,FDA安全和创新法案于2012年颁布。第902条款公布了一项新的认证,即突破性疗法认证。

所谓突破性疗法是指:单药或与其他一种或多种药物联用以治疗严重的或者危及生命的疾病;且初步临床结果表明该药物与已有治疗药物在一个或多个临床终点上显示出显著的优势,例如在初期临床试验中有效性有显著优势。

如果一个药物被授予突破性疗法,FDA将会使该药物的开发和审查速度加快。FDA将在60天内审查一个药物是否可以被授予突破性疗法。

2014年9月,默沙东的pembrolizumab获批上市,用于治疗其他药物治疗无效的晚期或不可切除的黑色素瘤。值得关注的是,该药物的开发过程很独特,并未按照惯常的临床试验流程获批。

该药物首个黑色素瘤的临床试验开始于2012年2月,默沙东预计该临床在2018年1月结束。1期临床通常需要几个月的时间。默沙东在1期临床中增加了患者,并用该临床数据进行申报获批。2013年4月,FDA授予该药物突破性疗法认证用于晚期黑色素瘤。2014年1月,该药物在美国开始了BLA的滚动申报,用于之前接受过ipilimumab治疗的晚期黑色素瘤。2014年5月,FDA接受了该药物BLA的优先审查。该药物2014年9月获批。从1期临床的开始到获批一共用了不到3年的时间。

Keytruda的获批基于多中心、随机开放式的剂量对比1b期临床试验KEYNOTE-001,用于不可切除或转移性黑色素瘤并疾病已进展。Keytruda的有效性基于173名患者的临床试验,这些患者为晚期黑色素瘤患者,在经过之前的治疗后疾病进展。所有的患者均用Keytruda进行治疗,或者使用推荐剂量2mg/kg或者使用高剂量10mg/kg。一半的患者使用2mg/kg的剂量,其中约24%的患者肿瘤缩小,该疗效持续1.4个月到8.5个月,并在多数患者中继续观察到疗效。在使用10mg/kg的剂量肿瘤缩小患者的比例相似。

Keytruda 的安全性基于在411名晚期黑色素瘤患者中开展的临床试验。Keytruda的多数不良反应为疲劳、咳嗽、恶心、皮肤瘙痒、皮疹、食欲下降、便秘、关节疼痛和腹泻。Keytruda也可能会发生免疫相关副作用。411名晚期黑色素瘤患者中,严重的免疫相关不良反应发生在肺、结肠、激素生成相关腺体和肝脏,但发生率较低。

Merck正在开展200多个Pembrolizumab单用或与其他药物联用的临床。其他免疫检查点抑制剂也在类似的临床阶段进行开发。

基于免疫治疗的快速进展,为了使这些药物更早用于患者,相关的指南已经发布,将使那些打算开发肿瘤免疫治疗的公司受益。

肿瘤免疫治疗的未来

联合治疗

肿瘤免疫治疗药物开发的主要方向之一就是寻找他们与化疗药物或其他肿瘤免疫药物的联合可能性。根据假设,靶向两条或多条通路,包括靶向两种或多种免疫检查点,将是对抗疾病的更有效的方法。例如,可将免疫检查点CTLA-4和PD联用,由于共刺激因子通路在功能上并不重叠,因此双重抑制将带来双重的甚至是协同的效果。

化疗/放疗可以与疫苗联用,例如,多西他赛可能会增强肿瘤相关抗原的释放,因此使肿瘤对于疫苗诱导的杀伤敏感;放疗促进炎症反应的发生,因此促进免疫诱导的APC对死亡的肿瘤细胞来源的肿瘤相关抗原进行提呈反应。刺激抗肿瘤免疫反应的肿瘤疫苗或其他免疫刺激剂抗原与肿瘤免疫抑制的阻滞剂联用,例如检查点抑制剂,以达到补充或协同性的抗肿瘤作用。然而联用也会带来更多的复杂性和风险,例如耐受性的问题,治疗时机的问题以及法规风险。

根据肿瘤研究所2014年报道,科学家已经发现了20到35种参与免疫反应的配体和受体,然而目前只有CTLA-4 和PD-1/PD-L1用于临床中。科学家期盼未来在其他靶点有更多抗体开发成功。汤森路透Cortellis竞争情报数据库也是如此推荐。肿瘤免疫作为肿瘤治疗和预防在生物医学肿瘤研究领域是一个欣欣向荣的领域,目前有超过500个抗体和600个肿瘤疫苗在临床开发。

肿瘤以外适应症的开发

免疫系统的药物可以拓展到肿瘤以外适应症的开发中。文献报道的适应症包括HIV感染、心血管疾病和糖尿病。预计随着免疫系统认知的加强,适应症将会进一步拓展。

在1型和青少年糖尿病患者中,免疫系统异常攻击beta细胞,由于beta细胞是分泌胰岛素的细胞,因此机体的胰岛素水平被破坏。治疗1型糖尿病的疗法通常通过抑制免疫反应从而阻止对于beta细胞的攻击。然而,这些疗法也使机体更容易受到感染和肿瘤类疾病的攻击。

科学转化医学发表的一篇文章中,Bluestone和他的同事开发了一种免疫疗法用于1型糖尿病患者,通过利用患者自身的调节性T细胞(Tregs)的功能。调节性T细胞在自身免疫疾病的患者中被认为存在缺陷。细胞在体外大量培养到1500倍左右,并回输入患者体内。初步的人体试验显示该技术是安全的,有效性试验还在进行中。

与此同时,在动脉粥样硬化患者中,动脉管壁的慢性炎症,免疫系统被认为参与了动脉粥样硬化的发病。调节性T细胞(Tregs)调节的免疫抑制是调节动脉粥样硬化病理性慢性炎症的一种潜在的治疗手段。下调效应T细胞相应和/或Treg为主导的状态可以诱导动脉粥样硬化的逆转并抑制动脉瘤的进展。尽管目前还缺少人体数据,多个随机安慰剂对照的临床试验已在进行中,以验证作用于炎症本身是否可以减少心血管事件和风险。

结论:实现肿瘤免疫治疗的承诺

这是一个振奋人心的时代,科学家们正在肿瘤免疫领域奋力前进,对于如何释放和加强免疫系统使之发挥其抗击肿瘤的作用有了更加深刻的了解。尽管目前来说进步是喜人的,但是对于如何可以最优化利用这一系统依旧还有更多的工作要做。每一天都有新的发现。

肿瘤免疫治疗前景广阔,不仅对于药物开发者,更是对于肿瘤患者和治疗他们的医生,是真正的不可估量的重大利好。

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