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为什么癌症无法消灭?

2016/07/21 来源:知识分子/木東
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导读
千百年来,人类对癌症的病因、病理和治疗的研究和思考从来没有停止过。癌症为什么会是“万病之王”,成为生命难以挥别的阴影?如果癌症无法消灭,我们除了悲天悯人、无可奈何,又该怎么去积极看待?


►当正常细胞发生无法修复的损伤时,会进行细胞凋亡(图A),但癌细胞并不受到控制,反而持续进行生长复制(图B)。来源:NIH

编者按:

千百年来,人类对癌症的病因、病理和治疗的研究和思考从来没有停止过。癌症为什么会是“万病之王”,成为生命难以挥别的阴影?如果癌症无法消灭,我们除了悲天悯人、无可奈何,又该怎么去积极看待?

撰文 | 木東(哈佛医学院博士后)

责编 | 王承志

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2500年前,当古希腊医师希波克拉底给恶性肿瘤命名为καρκίνος(意为螃蟹或小龙虾,英文译为cancer,中文译为癌)的时候,仅仅是对病人体表可见的恶性肿瘤做了形态上的描述:恶性肿瘤通常从中心的肿块向周边伸出一些分支,状如螃蟹。然而,希波克拉底不可能知道的是,更多的情况下,癌症可以发生在人体的不同组织和器官,隐藏于机体的深处。因此,从某种意义上说,癌症不是一种,而是一百多种病变的总称,但所有这些病变有一个共同的特征:病变细胞的增殖脱离机体的控制,而且这些失控的细胞会毫不顾忌地入侵身体的其他部分。

千百年来,人类对癌症的病因、病理和治疗的研究和思考从来没有停止过。直到二十世纪中叶,科学家将癌症的发生与人类细胞染色体的异常联系起来,最终将癌症归因于体细胞遗传密码的改变——基因突变,才让我们人类对癌症有了生物学本质上的认识:是基因突变,让原本正常的细胞摆脱机体内环境的控制,肆意扩增,如脱缰野马,破坏机体正常的组织和器官。然而,我们依然希望能够往更深一层追问:为什么我们的基因会发生突变,进而使得体内的细胞发生癌变,最终让人的机体患上可怕的癌症呢?

为了回答这个问题,在这里,我试图向读者阐述这样一种观点:细胞的癌变,是早已植入生命进化最深处的古老而无法删除的程序。从个体细胞的角度来讲,基因突变不是它们发生癌变的原因,而是它们发生癌变的手段和机制; 基因突变,也不是癌变细胞个体的无心之失,而是千百万年来生命进化的选择,是生命进化的源泉和产物,是我们生命程序中不可修复的系统缺陷,因此,我们可以这样说:人体细胞只要持续地分裂和更新,癌变将最终成为必然。

要探讨这个问题,我们有必要先大概了解一下基因突变的生物发生过程。简单的说,基因突变是细胞内遗传信息携带者——DNA序列的错误改变以及接下来细胞对错误的DNA序列进行修复的最终结果。首先,细胞在分裂的时候,DNA的复制过程会有一定的几率——虽然极低——发生错误,导致新复制的DNA碱基序列与模版DNA序列不匹配;此外,细胞生存环境中的各种因素,如紫外线、抽烟以及其他致癌化学物质本身会直接导致DNA的损伤,极大增加了DNA序列改变的几率,严重的情况下甚至会引起细胞染色体的断裂、重组和缺失。

而与此相对应的,细胞针对DNA复制的错误和DNA的损伤拥有一套完整的应对机制。一方面,细胞的DNA复制机器本身就配备一套内置的纠错机制,能够检测到错误的发生,进而将错误匹配的碱基删除,让复制从头来过;另一方面,当DNA由于物理或者化学的原因发生损伤的时候,细胞会启动相应的程序,尽可能将DNA修复得完好如初。不过,如果DNA的损伤程度超出了细胞所能承受的负荷,细胞进而启动自杀式凋亡程序,彻底清除带有DNA损伤的细胞。漫长的进化过程赋予了真核细胞不同的DNA修复程序。我们可以想见,DNA复制过程中的纠错机制和细胞几近完美的修复机制,使得通常情况下基因突变的几率很低。正是由于这个原因,癌症很少发生在年轻人身上,除非细胞生长环境中存在大量造成DNA损伤而诱发基因突变的因素,例如存在大量的化学致癌物质。

现在,我们试着把上述这一系列复杂的程序放到生命进化的漫漫长河中加以审视。在从单细胞到多细胞、原核生物到真核生物的进化过程中,DNA的复制和修复程序,以及细胞应对DNA损伤的机制是在不断完善、不断改进的。细胞进化出5种不同的DNA修复机制,以应对不同因素引发的不同类型的DNA损伤。而真核细胞中构成这一整套复杂机制的零部件——在一起协同合作的各种不同功能蛋白,比简单的原核细胞内的蛋白零部件要复杂得多,也精准得多。这不断完善和改进的过程本身,亦是生命漫长的进化过程中自然选择的结果。

我想,我们应该可以这样理解,单细胞生物如细菌,它们本身就是一种“癌变”的细胞,拥有癌细胞最本质的特征:只要生存环境中有可供利用的资源,它们可以无限分裂繁殖下去。在增殖的同时,它们也能够容忍自身基因组里大量基因突变的出现,而不会像多细胞生物里的基因突变细胞那样被从生物个体中清除掉。不但如此,对于它们来讲,快速分裂和繁殖过程中的基因突变,是在不同环境中物种得以延续的巨大优势:它们可以在种群中形成能够抵抗不同外部恶劣条件的突变细胞。然而,到了有性繁殖的高等动物,就很难容忍这种“害群之马”的继续存在,它们需要生物个体的每一个细胞能够各司其职,因此需要更精密的DNA复制和修复机制,以及更复杂的DNA损伤应答机制来及时地清除这些“害群之马”,不然,生物个体将会因早夭而无法将基因传给下一代。因此,从单细胞生物进化到多细胞生物的过程,对于单个细胞来讲,是其“癌”的特征——无限、快速增殖的潜力——慢慢被限制被打压,以换取其分化成不同种类的功能细胞,以此服务于多细胞生物个体的生存和繁殖这个更高目标的过程。

从这种意义上来说,人类体细胞癌变,既可以说是“去分化”的结果,也可以说是“去进化”的过程:它们只是回到了生命进化的初级阶段,重新寻回自己被压抑的本性。因此,我们可以说,人类体细胞的癌变,不是生命进化到今天的终点和结果,而恰恰是生命进化原始状态在我们体内的遗存。而这遗存的本质——基因突变,恰是生命进化过程所不能摆脱的。

进化并没有赋予高等生物细胞完美的DNA复制程序,也没有赋予细胞完美的DNA修复程序,甚至有的修复程序本身就能够几近必然地引入新的DNA突变。一方面,这缺乏自然选择的压力。生物进化从来不追求完美,只要求你不要成为跑在最后而被狮子追上吃掉的那一个。不但如此,完美的程序不但不会赋予生物个体在自然选择过程中所需要的生存优势,反而有可能成为它们的负担,因为,从成本收益的角度讲,错误率降低所带来的收益(生存优势)和为此需要付出的成本(能量和时间消耗)完全不是线性关系。在接近完美的区间,从1%的错误率降低到0%,生物个体要付出的成本绝不会只增加1%。

而另一方面,也是最根本的方面,生命进化的过程天然需要基因突变的存在。根据现在为大多数人所接受的进化理论,生命的进化要成为可能,基因突变的发生是其中一个根本的要素,也只有这样,才能维持一个物种的基因多样性,产生不同的生物个体,在自然选择过程中使物种拥有更高的几率得以存活和繁衍。所以,DNA复制过程的瑕疵和修复程序的缺陷,本身也是生命进化、自然选择的结果。完美DNA复制和修复程序注定无法在生命进化、自然选择的游戏中胜出,因为就算它们在进化的个体中出现,传播开了,也只会使整个物种丧失基因多样性,进化的源泉最终枯竭,必然造成该物种在自然选择中处于劣势,最终结果就是被淘汰出局。

我们可以想见,生命进化的选择将是在这各种成本和收益之间寻求平衡,目的就是让基因能够一代一代的传递。因此,在单细胞低等生物到多细胞高等生物的进化过程中,基因突变需要得到有效的控制,以免生物个体在能够有效繁殖后代前死掉,或者由于过多的基因突变而无法制造出功能健康的生殖细胞。这就是为什么在正常情况下,我们在年轻人中少见癌症。但如前所说,生命进化的过程无法将基因突变从系统中彻底清除,它早已嵌入每个生命个体千百万年来的进化当中,与物种的生存和繁衍水乳交融,唇齿相依。 这,或许就是为什么癌症与人类其他疾病存在着根本不同,它是千百万年来进化留在我们身体里的“魔鬼”,是“众病之王”。人类与癌细胞的战争,是与进化之初那个简单而又复杂的“自我”之间的较量!

老子有云:“祸兮福之所倚,福兮祸之所伏。” 悉达多•穆克吉 (Siddhartha Mukherjee)在他著名的科普著作《众病之王•癌症传》中写道:“癌是我们自身的一个更完美的‘版本’。恶性生长和正常生长,在遗传基因层面是紧密地交织在一起的;要把这两者区分开,可能是我们这个物种面临的最重大的科学挑战之一”。由于基因突变在进化过程中的两面性,生命对其既要排斥而又需相依赖,于是,细胞的癌变,终将成为必然。或许,我上述灰色调的观点不免会让人产生悲观的情绪,使人笼罩在癌症的阴影之中,然而,需要特别指出的是,在这里笔者主要是试图从生命进化这个宏观的角度,在理论上探讨细胞癌变发生的必然性。但是,当具体到每一个生命个体,癌症的发生则必然受到多种内在和外在因素的影响,而且,我们身体强大的健康卫士——免疫系统,大多数情况下也会及时地帮助我们识别并清除癌变的细胞,将癌症扼杀于未发。大量的科学证据表明,健康快乐的生活方式,能够有效预防癌症的发生,而且,我们也不奢求无限期地推迟它的发生:如果不劳心伤神地追求长生不老的话,我们只需要将癌症的发生推迟到即将老去的那一天,难道不是么?

参考资料

1. Siddhartha Mukherjee, The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer, Scribner; Reprint edition (August 9, 2011).

2. Siddhartha Mukherjee, The Gene: An Intimate History, Scribner; 1 edition (May 17, 2016).

3. Richard Dawkins, The Selfish Gene: 30th Anniversary Edition--with a new Introduction by the Author, Oxford University Press; 30th Anniversary edition (May 25, 2006).

4. Itai Yanai and Martin Lercher, The Society of Genes, Harvard University Press; 1 edition (January 11, 2016).

5. Mel Greaves,Cancer: The Evolutionary Legacy, OUP Oxford; New Ed edition (27 Sept. 2001).

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