施贵宝Opdivo PK 默沙东Keytruda,肺癌市场谁胜出?
美中药源/吕顺 · 2016/07/01
所以Opdivo一方面滞后Keytruda上市,另一方面又有可能带来更多患者,是否能在肺癌市场守住其领先地位实属难料。美中药源读者群的一些网友甚至为此设下“一瓶红酒的赌局”。下面笔者谈一下自己的看法。

抗肿瘤免疫疗法当下最大的赢家无疑是免疫哨卡抑制剂,其中最耀眼的产品当属施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda。虽然Keytruda通过一个超大型一期临床试验得以成功“弯道超车”,提前3个月在美国上市,成为FDA批准的首个PD-1抑制剂。但施贵宝稳扎稳打,在美国市场起步落后的情况下,2015年依然以21亿美元的销售额遥遥领先Keytruda(21 亿美元相比5.66亿美元),而且今年第一季度还有进一步“扩大战果”的趋势(7.04亿美元相比2.49亿美元)。大多数分析师预计Opdivo在今后数年里将持续保持类似的优势,5年后将成为超过100亿美元年销售额的超重磅产品(如下图红线所示)。

 


但是默沙东旧技重演, Keytruda作为一线药物在一个非小细胞肺癌的一个注册试验中(Keynote-024)和标准疗法相比显著延长PD-L1高表达(>50%)患者的无进展生存期和总生存期,试验并因此被提前终止。而施贵宝Opdivo的一个类似三期临床(但包括PD-L1低表达患者)要到今年11月份才能揭盲,也就是说Keytruda在最大的肺癌市场再次得以弯道超车,可能会比Opdivo提前近6个月的时间上市。但是Opdivo的Checkmate-026包括PD-L1低表达患者,一旦证明对这部分患者有效适用人群将大幅度提高。所以Opdivo一方面滞后Keytruda上市,另一方面又有可能带来更多患者,是否能在肺癌市场守住其领先地位实属难料。美中药源读者群的一些网友甚至为此设下“一瓶红酒的赌局”。下面笔者谈一下自己的看法。

影响药品市场吸收的因素很多,因此预测有时会有很大的误差。Citi Research曾做过一个调查,指出超过三分之二的上市新药没有达到分析师的预期销售,其中预计失误最常见的例子有1996年Warner-Lambert/辉瑞的立普妥。作为第五个他汀降脂药其预测销售峰值的平均数只有5亿美元,结果在2006年的销售额高达130亿美元。一个相反的例子则是葛兰素1999年上市的Agenerase预计在2002年达到15亿美元的销售,结果同一年销售额只有7千万美元。下面笔者从产品特征、预期上市时间、适应人群数、用户接受度、以及商业推广力度等几个方面来看一下Opdivo PK Keytruda在非小细胞肺癌领域孰胜孰负。

首先从产品性质方面看,不得不说Opdivo和Keytruda都是无可争议的突破性产品。尤其是Keytruda在晚期/转移性黑色素瘤领域因为吉米卡特总统使用该药痊愈而更名声大噪,“昵称卡特总统用过的药”。作为一个非循证医学统计,Treato网站还做过一个网上调查,由使用者点评这二者的区分。下表总结了大致的网友意见:


所以无论是根据Opdivo和Keytruda的验证性临床试验数据,还是参考上表网友的非循证医学反馈,这两个抗PD-1抗体总体的疗效和安全性指标都没有明显的区分。

其次上市时间:Keytruda作为非小细胞肺癌的一线用药几乎铁板钉钉上市时间早于Opdivo(大约半年)。比如Keynote-024二周前已经因疗效显著被提前终止,而Opdivo作为一线用药的非小细胞肺癌临床试验Checkmate-026要到今年11月才能结束(见下表)。Opdivo作为二线用药和Keytruda获批的时间几乎相同,但标签没有PD-L1人群的限制,后者只占大约25%。除了人数的优势之外这在实际使用中也是个巨大优势,因为医生和患者不愿花时间和额外费用去检测PD-L1水平,直接导致Opdivo的销售额远远超越Keytruda。

Opdivo相比Keytruda肺癌上市或预计上市时表

所以施贵宝Opdivo在非小细胞肺癌领域PK默沙东的Keytruda孰胜孰负在很大程度上将取决于Opdivo在半年之后揭晓的Checkmate-026结果。如果Opdivo在PD-L1低表达患者也明显比标准疗法优异,那么Opdivo将完胜Keytruda。如果Opdivo不能如愿获得PD-L1低表达人群标签,Keytruda则占有时间优势,但Opdivo依然占有二线用药的绝对优势并且还能和Yervoy联用。这样的话Opdivo可能会在肺癌领域险胜Keytruda。最后也是最关键的是,因为PD-L1高表达人群只占非小细胞肺癌患者总数的25%,如果Opdivo如愿获批PD-L1低表达患者,Opdivo的用药人群将明显高于Keytruda。但是因为未经任何治疗的患者通常对化疗有较好应答,所以笔者猜测PD-1抑制剂作为一线用药对PD-L1低表达人群的疗效可能不如二线用药的临床区分明显。而Keytruda作为一线疗法在PD-L1高表达的非小细胞肺癌人群的临床试验数字虽然还没有公布,但此临床试验因疗效显著被提前终止。也就是说Opdivo的疗效很有可能和Keytruda相仿,作为二线用药的明显优势不大可能扩展到一线用药。

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