曹雪涛院士权威期刊发表癌症免疫疗法新成果
生物通/何嫱 · 2016/07/04
来自第二军医大学的研究人员证实,HSP70L1可介导细胞内激发树突状细胞,诱导更强有力的细胞毒性T细胞(CTL)抗癌反应。这一研究成果发布在6月27日Nature出版社旗下的Cellular & Molecular Immunology杂志上。


来自第二军医大学的研究人员证实,HSP70L1可介导细胞内激发树突状细胞,诱导更强有力的细胞毒性T细胞(CTL)抗癌反应。这一研究成果发布在6月27日Nature出版社旗下的Cellular & Molecular Immunology杂志上。

领导这一研究的是我国著名的免疫学家曹雪涛(Xuetao Cao)院士。曹雪涛现任职浙江大学医学院、中国医学科学院、第二军医大学,主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究,曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果,以通讯作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等国内外知名杂志发表论文200多篇。2013年当选为Cell杂志的编委。

近年来,肿瘤的免疫治疗备受关注,其已成为继肿瘤手术治疗、放疗、化疗后第四种治疗方法。树突状细胞(DC)是机体内功能最强的抗原提呈细胞(APC),也是唯一能够刺激初始免疫应答的APC,在对肿瘤产生主动免疫上起着重要的作用:它摄取、加工肿瘤抗原,通过主要组织相容性复合物MHC-II提呈,进而激活初始T细胞,使机体对肿瘤产生主动免疫。因此,近年来树突状细胞瘤苗成为了肿瘤免疫治疗的研究热点。

2014年,来自Wyss生物启发工程研究所和哈佛大学工程与应用科学学院的研究人员称,他们开发出了非手术注射在体内自发组装成3D结构的一些可编程生物材料,来招募和填充树突状细胞的方法,这对抗甚至帮助预防癌症以及诸如HIV一类的传染病。他们的研究结果发表在Nature Biotechnology杂志上。

然而,尽管这些树突状细胞瘤苗具有相当大的优势,但在某些情况下仍然只能发挥有效的抗肿瘤效应,因此需要添加一些佐剂来激发强烈且持久的免疫反应。2015年,来自四川大学的研究人员证实,尿酸能够增强树突状细胞瘤苗的抗肿瘤免疫。这一重要的研究发现发布在11月10日的Scientific Reports杂志上。

热休克蛋白(HPSs)是细胞内最重要的分子伴侣,从原核生物到真核生物具有高度的同源性,它在细胞抗原的加工和提呈过程中起重要作用。从肿瘤组织中分离的HSP结合了细胞内的肽混合物而具有较强的抗原性和免疫原性,而且含有多重T细胞和B细胞表位。热休克蛋白是重要的内源性危险信号分子,当肿瘤坏死时,热休克蛋白从细胞内释出激活DCs,热休克蛋白是强力的佐剂和疫苗载体,能够引发对病毒和癌细胞的保护性细胞介导免疫应答。

在以往的研究中曹雪涛课题组证实,用抗原片段与HSP70L1的重组融合蛋白致敏DCs,可强有力地刺激抗原特异性的Th1反应。因此,在这里研究人员评估了采用一种胞内方法转染表达CEA 576-699片段和HSP70L1融合基因的重组腺病毒来致敏DCs诱导CTL反应。与用胞外融合蛋白致敏的相比,转染表达融合蛋白的重组腺病毒的DCs显示出相同的成熟表型,但少一些炎症表现。在诱导CEA特异性CTLs方面转染DCs优于胞外融合蛋白致敏DCs。

与之相一致,用转染DCs免疫HLA-A2.1/H-2Kb转基因小鼠可诱导更大量的HLA-A2.1受限的、CEA特异性CTLs,在过继性移植时更显著地保护裸鼠抵御了表达CEA的人类结肠肿瘤的挑战。机制研究表明,细胞内表达融合蛋白可能通过诱导IFN-β和 ERK信号通路激活STAT1赋予了转染DCs能力。因此,能够更强有力地诱导抗CEA CTL反应使得这些DCs成为了CEA阳性肿瘤一种有前景的免疫治疗方法。

本文转载自生物通,原标题“曹雪涛院士权威期刊发表癌症研究新成果”。

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  • HSP70L1-mediated intracellular priming of dendritic cell vaccination induces more potent CTL response against cancer.

    Heat-shock protein (HSP)-based immunotherapy is established on its adjuvant effects when applied via an extracellular approach to pulse and activate dendritic cells (DCs). Our previous studies indicate that DCs pulsed with recombinant fusion proteins of antigenic fragment and HSP70-like protein 1 (HSP70L1) are potent in stimulating antigen-specific Th1 responses. We herein evaluated the cytotoxic T cell (CTL) response by an intracellular approach of priming DCs with transfection of recombinant adenovirus-expressing the fusion gene of the 576–699 fragment of carcinoembryonic antigen (CEA) and HSP70L1. As compared with DCs pulsed with extracellular fusion protein, the DCs transfected with recombinant adenovirus expressing the fusion gene displayed equivalent mature phenotypes but less inflammatory appearance. However, the transfected DCs were superior to the pulsed DCs in inducing CEA-specific CTLs. Consistently, immunization of HLA-A2.1/H-2Kb transgene mice with the transfected DCs could induce more quantities of HLA-A2.1-restricted CEA-specific CTLs, protecting nude mice more significantly from human CEA-expressing colon tumor challenge when adoptively transferred. Mechanistic investigation indicated that intracellular expression of the fusion protein empowered the transfected DCs by activation of STAT1 possibly via inducing IFN-β and ERK pathways. Therefore, the more potent ability to induce anti-CEA CTL responses enables the DCs, which transfected with recombinant adenovirus expressing the fusion gene of antigenic CEA fragment and Th1 adjuvant, as an alternative promising approach for the immunotherapy of CEA-positive tumors.

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