Nature子刊:昔日“毒药”或成抗癌新方-观察-生物探索
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Nature子刊:昔日“毒药”或成抗癌新方

2016/06/26 来源:药明康德
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导读
说到沙利度胺(thalidomide),很多人可能对此并不熟悉。不过,它的另一个大名想必为公众所熟知,那就是“反应停”。这个问世于上世纪五十年代的药物曾经因为能有效遏制孕妇的呕吐反应而风靡一时,却在不久后由于导致大量“海豹畸形婴儿”而退下神坛。


说到沙利度胺(thalidomide),很多人可能对此并不熟悉。不过,它的另一个大名想必为公众所熟知,那就是“反应停”。这个问世于上世纪五十年代的药物曾经因为能有效遏制孕妇的呕吐反应而风靡一时,却在不久后由于导致大量“海豹畸形婴儿”而退下神坛。反应停给全球带来了数千名受害者,并留下了令人恐怖的记忆。然而人们一直未能解释反应停致畸的原因。

最近,这一谜底终于被德国慕尼黑工业大学的科学家们揭开。在最新一期的《Nature Medicine》期刊上,这些科学家们发现了反应停致畸的分子机制,而它对癌症疗法的开发或许有着重要的参考价值。


沙利度胺结构

研究者们发现,反应停在体内能作用于一种叫做cereblon的蛋白。该蛋白具有分子伴侣的活性,为CD147和MCT1这两种蛋白所组成复合体的成熟过程所需要,并维持着后者的稳定。CD147-MCT1复合体常见于免疫细胞,并具有促进血管生成以及细胞增殖、转移和分泌乳酸的作用。而当反应停结合了cereblon后,便可阻止其对CD147-MCT1复合体的分子伴侣作用。这会影响新生儿的血管生成,导致畸形。

而这同样让反应停具有了抑制肿瘤的效果。研究人员发现在一些肿瘤细胞中,CD147-MCT1复合体的表达水平显得尤其高,这导致了肿瘤细胞增殖和转移的加速。而反应停能让该复合体在肿瘤细胞中含量不断减少并最终消失,而肿瘤细胞也因此逐步走向死亡。


来那度胺(左)和泊马度胺(右)

这回答了为什么反应停能够抑制某些肿瘤。不仅如此,它的两种衍生物来那度胺(lenalidomid)和泊马度胺(pomalidomide)已于2013年被美国FDA批准上市,分别用于套细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗。这三个“孪生”的“度胺”们都属于免疫调节药物(IMiD)。

“反应停致畸和抗癌的机理其实是同样的,”文章的通讯作者、慕尼黑工业大学的Florian Bassermann教授说道:“CD147-MCT1复合体的失活同样会造成可怕的初生儿缺陷。”这是因为,没有了该复合体之后,胎儿正常的新生血管生成严重受阻,从而使得必要的发育无法进行。

这一发现同样在临床上得到了证实。“该蛋白复合体的消失只在那些对这类免疫调节药物有反应的患者身上出现,” Florian Bassermann教授说道。


Florian Bassermann教授

因为这样,我们便可以在治疗前对患者的肿瘤细胞进行分离培养并测试,以确定其是否适合使用这类药物。如果在施用这类免疫调节药物后,患者肿瘤细胞中的CD147-MCT1复合体水平有明显降低,那么该患者就很可能从这三种“度胺”药物中受益。

除此之外,这一重要发现还提示了一种新型抗肿瘤疗法的开发思路——表达于细胞表面的CD147-MCT1复合体可以是很好的药物靶点。为此,我们可以专门开发靶向CD147-MCT1复合体的药物,比如单抗类药物,而未必是反应停及其衍生物。目前,Florian Bassermann教授的团队正在这一方向上努力着。

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