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Cell:杀死癌细胞的另一条路——Bcl-2抑制剂Venetoclax

2016/06/23 来源:生物通
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导读
作为一种B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)抑制剂,Venetoclax 是美国食品药品管理局(FDA)批准上市的首个直接靶向肿瘤细胞躲避凋亡的药物。最新一期(6月16日)Cell杂志特别发文,介绍了这种药物的特性,作用机理等多方面内容。


作为一种B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)抑制剂,Venetoclax 是美国食品药品管理局(FDA)批准上市的首个直接靶向肿瘤细胞躲避凋亡的药物。最新一期(6月16日)Cell杂志特别发文,介绍了这种药物的特性,作用机理等多方面内容。

作用机理


BCL-2是最早发现的细胞死亡调节BCL-2蛋白家族的成员之一。它与许多的癌症类型,以及一些精神疾病和自身免疫性疾病有关。在癌症中,BCL-2可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)凋亡,在发生于淋巴结、批准和免疫系统其他器官中的癌细胞高度表达。

从机理上说,Bcl-2蛋白可以通过与Bax形成二聚体以及自身二聚,在细胞凋亡的调控中发挥重要作用:当Bcl-2蛋白被抑制时,它与Bax形成二聚体减少,从而导致细胞的凋亡;当Bcl-2蛋白过度表达时,它与Bax形成的杂二聚体增多,细胞凋亡被抑制。Bcl-2和Bax蛋白在细胞死亡信号检查点之间的平衡,决定了细胞的生存或凋亡。由于在癌细胞中高度表达,Bcl-2家族蛋白抑制剂可以选择性地在肿瘤细胞中发挥抗肿瘤作用。

1986年发现Bcl-2的时候,癌症相关的其他蛋白也呈爆炸式发现。不过,其他癌症相关蛋白均是促进细胞的生长和增殖,而Bcl-2不是调节“内在”凋亡通路,而是提供一个促生存信号,该信号能帮助癌细胞克服“自杀”。一系列研究表明,很多抗癌药物不能直接杀死癌细胞,而是促进细胞凋亡的重建。Bcl-2以及相关促生存基因的过表达会增加细胞凋亡的阈值,因此,尽管使用抗癌药物治疗,癌细胞也依然会存活。

药物开发者迅速意识到Bcl-2抑制剂治疗癌症的潜在可能性,它既可单独使用杀死癌细胞,又可与其他抗癌药物使用,增加癌细胞对药物的敏感性。随着发现不同癌症中Bcl-2蛋白家族均可增殖,开发者对这个靶点也越来越感兴趣。近年来,Bcl-2小分子抑制剂(如ABT-737、ABT-263、ABT-199和GX-15-070)已进入临床试验。

研发历程


在2007年3月的Cell杂志上,美国的研究人员曾报道说,将小分子ABT-737插入Bcl-xL的(立体结构)缝隙中,可使之类似于原凋亡Bcl-2家族蛋白的BH3结构域。ABT-737可迅速诱导小鼠和狗的血小板减少症。这种血小板减少症至少部分依赖于半胱天冬蛋白酶。较年轻的血小板对ABT-737处理呈高度抗性,而较老的血小板较为敏感。

这种化合物ABT-737既能阻断Bcl-2,又能阻断Bcl-XL,在之后,雅培公司(2013年剥离其制药产业为艾伯维)又开发出第2个小分子化合物ABT-263,于2006年进入临床研究。

尽管ABT-263在治疗血液系统肿瘤中有效,却因为严重减少血小板、影响机体凝血功能的不良反应而止步。在对Bcl-2蛋白家族一次又一次更新认识的基础上,科学家们终于开发出第3个小分子化合物ABT-199,其对Bcl-2的特异性更高,它就是后来获批上市的药物Venetoclax。

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