Nature子刊:干细胞研究解开裸鼹鼠不患癌之谜
生物通 · 2016/06/21
裸鼹鼠(Naked mole-rats,NMR)是寿命最长的啮齿类动物,表现出非凡抗癌能力。最近,日本一个研究小组发现,来自裸鼹鼠的诱导多能干细胞来是非致瘤性的,从而在分子水平上进一步探究了其独特的抗癌机制。


裸鼹鼠(Naked mole-rats,NMR)是寿命最长的啮齿类动物,表现出非凡抗癌能力。最近,日本一个研究小组发现,来自裸鼹鼠的诱导多能干细胞来是非致瘤性的,从而在分子水平上进一步探究了其独特的抗癌机制。

这项发表在《Nature Communications》杂志的研究中,科学家们通过制备诱导多能干细胞,正逐渐了解裸鼢鼠的抗癌机。

裸鼹鼠能活30年,是其他小鼠寿命的10倍,被捕获的裸鼹鼠集群几乎从来没有表现出任何类型的癌症。根据北海道大学和日本庆应义塾大学的一项合作研究,了解这些动物的抗癌机制,也许在将来会有助于推进人类疗法的发展。

该研究小组采集成体裸鼹鼠的皮肤成纤维细胞组织,并对这些细胞进行重编程,以转换为多能干细胞。这些被称为诱导多能干细胞(iPSCs),如胚胎干细胞一样,它们能够成为任何类型的组织。然而,当移植到动物体内时,这些干细胞也可以形成称为畸胎瘤的肿瘤。

当裸鼹鼠的iPSCs被插入免疫系统极度疲弱的小鼠的睾丸时,研究团队发现,与人类iPSCs和小鼠iPSCs相比,它们没有形成肿瘤。经过进一步的调查,他们发现,一个肿瘤抑制基因——称为选择性读码框(ARF),在小鼠和人类iPSCs中该基因是受抑制的,但是在裸鼹鼠的iPSCs中,它仍然是活跃的。

该小组还发现,ERAS——在小鼠胚胎干细胞和iPSCs中表达的一个致瘤基因,在裸鼹鼠iPSCs中是突变和失调的。当研究人员抑制ARF基因,迫使小鼠ERAS基因在裸鼹鼠iPSCs中表达,然后将它们插入到小鼠体内,这些小鼠长出了大的肿瘤。

当研究人员在iPSCs的重编程过程中抑制裸鼹鼠细胞中的ARF基因,细胞就停止增殖,并表现出细胞衰老的迹象,而小鼠细胞中则发生了相反的情况。研究人员推测,这通过减少肿瘤形成的机会,进一步有助于保护裸鼢鼠。他们称之为ARF抑制诱发衰老(ASIS络),看来这对于裸鼢鼠似乎是唯一的。

这些结果可以帮助研究人员弄清人类iPSCs如何可以用于治疗没有形成肿瘤的病人,这是使用未分化的iPSCs的一个主要挑战。北海道大学助理教授Kyoko Miura指出:“对裸鼹鼠中ASIS详细机制的进一步研究,可能阐述裸鼹鼠的抗癌特性,并有助于制备非致瘤性的人类iPSCs,从而使细胞疗法更加安全。”

裸鼹鼠是一种生活在地下的啮齿类动物,它体积小,天生无毛,尽管有着长达30年的寿命,据目前所知它从来不会罹患癌症,因此一直吸引着科学家们的兴趣。2013年6月,来自罗彻斯特大学的两位研究人员发现了使得裸鼹鼠不会患癌的化学物质。他们的研究报告发表在《自然》(Nature)杂志上。

2014年8月,哈佛医学院、韩国梨花女子大学、深圳华大基因研究院等多家单位联合完成了达马拉鼹鼠(Fukomys damarensis)基因组图谱的绘制工作,并通过比较组学分析揭示了与地下鼠低氧、抗压、长寿等特性相关的遗传学机制。

2015年2月,研究人员在裸鼹鼠中新发现的一个蛋白,可能有助于解释它们抵御癌症的独特能力。这个蛋白与也存在于人类和小鼠中的一组基因(称为一个基因座)有关。这项研究结果发表在《PNAS》杂志。

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  • Tumour resistance in induced pluripotent stem cells derived from naked mole-rats

    The naked mole-rat (NMR, Heterocephalus glaber), which is the longest-lived rodent species, exhibits extraordinary resistance to cancer. Here we report that NMR somatic cells exhibit a unique tumour-suppressor response to reprogramming induction. In this study, we generate NMR-induced pluripotent stem cells (NMR-iPSCs) and find that NMR-iPSCs do not exhibit teratoma-forming tumorigenicity due to the species-specific activation of tumour-suppressor alternative reading frame (ARF) and a disruption mutation of the oncogene ES cell-expressed Ras (ERAS). The forced expression of Arf in mouse iPSCs markedly reduces tumorigenicity. Furthermore, we identify an NMR-specific tumour-suppression phenotype—ARF suppression-induced senescence (ASIS)—that may protect iPSCs and somatic cells from ARF suppression and, as a consequence, tumorigenicity. Thus, NMR-specific ARF regulation and the disruption of ERAS regulate tumour resistance in NMR-iPSCs. Our findings obtained from studies of NMR-iPSCs provide new insight into the mechanisms of tumorigenicity in iPSCs and cancer resistance in the NMR.

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