Nature Genetics: 公布844个肿瘤候选药物突变点
2016/06/15
6月13日,研究人员于《Nature Genetics》上推出新的计算方法,检测了癌症基因图谱中19种癌症的4000个肿瘤组织,通过蛋白质三维结构来识别突变-突变(mutation–mutation)和突变-药物(mutation–drug)的分类,确定了800多种具有前景的可药化的突变点。


近年来,成千上万的肿瘤组织序列已被识破,癌症基因组数据的累积正与日俱增。绝大多数的突变是偶然的,在肿瘤发展中也许并没有明显的作用。近年来,科学家开发了多种计算方法旨在辨别突变列表中的癌症驱动突变,包括开发计算方法来寻找突变率较高的基因、配对互斥或存在共病突变的基因,或寻找线性DNA或蛋白序列存在临近突变的基因。

目前,突变对蛋白结构的影响尚未得到系统的分析,但近期的研究正朝这个方向发展。6月13日,研究人员在《Nature Genetics》杂志上提出了一种新的计算工具——HotSpot3D,可通过蛋白质三维结构来识别突变-突变(mutation–mutation)和突变-药物(mutation–drug)的聚类关系,并找出这些聚类与功能突变、结构域以及蛋白之间的对应关系。研究人员通过检测癌症基因图谱中19种癌症的4000个肿瘤组织,确定了6000多种聚类的相互作用,而大多数的相互作用是无法通过常规方法检测到的。此外,研究人员通过药物与变异之间的多维相互关系确定了800种具有前景的可药化的突变点,对未来癌症疗法有很大意义。

在该研究中,研究人员确定了TP53、PTEN、VHL、EGFR以及FBXW7基因中的369个罕见突变,还确定了RUNX1、MTOR、CA3、PI3和PTPN11基因的99个中位复发突变,所有聚类都具有潜在的功能影响。

图片来源:Nature Genetics

如图a所示,与癌症相关性最高的五大蛋白为TP53、KRAS、BRAF和PIK3CA、IDH1,这与预期的结论相同,编码这些蛋白的基因在癌症中的突变率最高。图b所示,蛋白之间集群,与癌症相关程度越大的蛋白之间的亲密性越高。

研究人员发现48个蛋白激酶与21种药物相互作用,图片来源:Nature Genetics

研究人员确定了394种突变-药物(mutation–drug)集群,包含了153种药物和359种基因之间的,确定了844种突变在候选药物靶点上具有很大前景。下图为与癌症相关性较高的具有前景的候选药物靶点(突变点)。具体844种突变,请点击Nature Genetics 全文(Nature Genetics——Supplementary Table 18 (127 KB)

备注:本文图片、表格及文字整理自Nature Genetics官网。

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