Science:表观遗传重要复合物的综述
2016/06/11
Piunti 和Shilatifard在6月3日的Science上对染色体修饰的Polycomb和COMPASS复合物,以及它们在基因调控和通常的发育中起的作用进行了综述。


染色质的修饰是给包装DNA的组蛋白添加化学集团。这些修饰在对于细胞发育起核心作用,它们的突变涉及的分子机制与人类疾病相关。Piunti 和Shilatifard在6月3日的Science上对染色体修饰的Polycomb和COMPASS复合物,以及它们在基因调控和通常的发育中起的作用进行了综述。尽管最初是鉴定为果蝇发育不可缺的调节因子,所起的相关作用也已在其它生物中鉴定出来。此外,在人类的同源基因中的突变涉及各种癌症,因此这些复合物可以作为表观遗传治疗的有效靶点。

背景

多细胞生物依靠基因表达的精确编排来启动胚胎发育和在它们的生命中保持组织平衡。基因表达特定模式的建立、维护并传递到下一代的生物学是最基本的问题之一。真核生物的DNA包装成核小体形成染色质纤维。染色质DNA调节可以在许多不同的DNA模板过程中调节DNA的可接近性,包括了转录过程。改变染色体结构的蛋白(染色质修饰)为调控提供了附加层面,被认为是细胞特性和功能的主要表观遗传决定因素。众多的染色质修饰中,Polycomb group (PcG) 和Trithorax group (TrxG)已经被遗传和生化研究了几十年。然而,这些复合物的新的和意向不到的功能是不断出现的,它们在维持基因表达的平衡状态中起关键作用。

进展

在传统的观念看来,PcG 和TrxG蛋白分别调控基因表达的抑制和激活状态。PcG 和TrxG都在多蛋白复合物的组成中,其中包括Polycomb 抑制复合物1 和2 (PRC1和PRC2)以及和Set1 (COMPASS)家族相关的复合物。Polycomb 和COMPASS家族因它们在平衡基因表达中相对的角色而众所周知。这个现象的初步是用经典的果蝇遗传途径知道的,那时它们的生化功能还未知。后来的研究表明Polycomb 和COMPASS复合物有酶的活性,修饰共同的核小体目标的不同部位。核小体可以被多种途径翻译后修饰,其中和基因表达的不同状况强烈相关。通过他们调节基因表达的能力,Polycomb 和COMPASS复合物参与了大量重要的生物学过程,包括胚胎发育的调控和在肿瘤发病机制的广泛参与。


展望

最近全基因组的研究已经表明,大量的Polycomb 和COMPASS家族通常在不同类型的癌症中发生突变。一些突变导致基因缺失或提前终止,比如丧失功能的突变。而功能获得性突变增加或改变它们通常的活性。尽管不能排除它们不是驱动性突变,结果提示了这些蛋白在肿瘤发生中有相关作用。另外,动物模型提出了令人信服的证据支持这些复合物在肿瘤发展中的作用。然而,即使经过几十年的研究,Polycomb 和COMPASS如何控制正常和异常的基因调控还不能被完全理解。从它们催化活性上展望,在何种程度上催化和非催化功能有助于它们的发育和癌症中的作用已经开始显现。同时PcG和TrxG修饰非核小体底物的酶活性还是未知的,很大程度上是假说。破解这些突变如何影响这些复合物干扰转录的平衡以及促进癌变提供了急需的新的癌症治疗策略。

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