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Nature子刊:明星癌基因BRCA1的新作用

2016/06/01 来源:生物通
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导读
最近,英国伯明翰大学的科学家们,更一步地理解了BRCA1基因的一个新作用。这个基因的变化与患乳腺癌和卵巢癌的高风险有关,相关结果发表在《Nature Structural and Molecular Biology》杂志上。


最近,英国伯明翰大学的科学家们,更一步地理解了BRCA1基因的一个新作用。这个基因的变化与患乳腺癌和卵巢癌的高风险有关。这项研究发表在《Nature Structural and Molecular Biology》杂志,解释了该基因如何促进泛素蛋白与其他蛋白质的连接,并在DNA修复中起着至关重要的作用。

这些结果应该进行深入证实,因为携带BRCA1某些遗传变异的患者,被认为患上乳腺癌和卵巢癌的风险更高(相关阅读:BRCA阴性的女性仍具有较高乳腺癌风险)。基因BRCA1编码一个蛋白,该蛋白可以将泛素蛋白——有助于调节体内的过程,与其他蛋白质连接起来。然而很少有人知道这个活动在DNA修复中的重要性。

这项新研究发现,通过BRCA1的这个泛素连接,其“泛素酶活性”,对于一种“无误差”的、特定类型的DNA修复——被称为同源重组,是必需的。众所周知,没有DNA修复的细胞,可以发展出这类导致癌症发展的突变。缺乏BRCA1泛素连接酶活性的细胞,被认为对某些DNA损伤剂非常敏感。

本文第一作者、伯明翰大学的Jo Morris解释道说:“我们知道,BRCA1的缺失与乳腺癌的高风险有关,所以认真对待、理解这个基因,一直是乳腺癌研究的主要目的。这项研究或许可以解释‘为什么有些癌症诱发突变被发现位于BRCA1基因的前面一部分——这部分可允许其作为泛素连接酶’。”

该研究团队试图确定“BRCA1如何设法执行泛素连接的作用”,并发现它依赖于一个伴侣蛋白(称为BARD1)的一部分。使用BARD1的改变版本,并保持BRCA1蛋白不变,他们能够识别BRCA1的连接功能,并显示它是细胞响应及正确修复DNA所必需的。

Morris博士补充说:“我们发现BRCA1在DNA修复中有几个独立的功能,这对于治疗有深远影响。目前临床医生担心携带低水平BRCA1或缺乏BRCA1的乳腺癌患者,可能对Olaparib等治疗药物产生耐药性。我们的数据表明,不携带BRCA1的癌细胞有不止一个‘薄弱环节’,所以可能有更多的方法来靶定癌症,并因此阻止肿瘤对治疗产生耐药性。”

癌基因BRCA1因能够生成修复损伤DNA的蛋白质,抑制乳腺癌和卵巢癌为世人所知。早在2014年3月,一项新研究发现它还有可能调控了大脑尺寸。携带BRCA1突变基因的小鼠神经元的数量减少10倍,且具有其他的脑异常。研究作者指出,在人类携带者中BRCA1突变不太可能对脑尺寸和功能造成这样显著的影响,研究结果可能阐明了这一基因在脑进化中的作用。

去年12月份,来自Gladstone研究所的研究人员首次证实了,BRCA1蛋白是正常学习和记忆的必要条件,在阿尔茨海默氏症中这一蛋白被耗尽。

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