Science医学:双管齐下,将癌细胞送上死路
生物通/何嫱 · 2016/05/28
急性淋巴细胞白血病(ALL)是瑞士最常见的儿童癌症。尽管接受了高强度化疗,五分之一的患者病情会复发,通常预后不良。来自苏黎世大学和苏黎世儿童医院的研究人员现在找到一种方法通过程序性坏死来杀死耐药白血病细胞。


急性淋巴细胞白血病(ALL)是瑞士最常见的儿童癌症。尽管接受了高强度化疗,五分之一的患者病情会复发,通常预后不良。来自苏黎世大学和苏黎世儿童医院的研究人员现在找到一种方法通过程序性坏死(necroptosis)来杀死耐药白血病细胞。

一切都源于血中的防御细胞——恶性转化前体淋巴细胞。目前,高强度化疗可以成功治疗五分之四的年轻白血病患者。然而在大约20%的病理中癌细胞会对药物产生抗药性,这一事实让这一表面上积极的记录受损。由于他们康复的机会渺茫,当前医学界正在为这些患者寻求新的治疗方案。

化疗药物会在癌细胞中触发一种称作为“凋亡”( apoptosis)分子“自杀”程序。我们身体中的所有细胞都拥有这种机制,细胞一遭受到严重的损伤便会激活这一机制。每天,有数百万的细胞自然死于凋亡过程——这对于我们的机体正常发挥功能至关重要。癌细胞找到了一些方法与途径来打乱生存与死亡之间的平衡。尽管接受了高强度的化疗,它们设法抑制了凋亡,这赋予了它们对这些药物的抗药性。由苏黎世大学研究员Jean-Pierre Bourquin和苏黎世儿童医院Beat Bornhauser领导的一个科学家小组现在找到了一种方法来除去这些耐药白血病细胞。

激活程序性坏死引起耐药癌细胞死亡

Bornhauser说:“我们的研究揭示可以在人类ALL细胞中激活一种替代的细胞死亡程序:程序性坏死。这使得能够杀死对现有化疗药物几乎没有反应的白血病细胞。”RIP1激酶主要负责调控程序性坏死。它控制了支配细胞生死的分子开关点。研究人员鉴别出了几种叫做“SMAC类似物”的物质,可通过制止抑制RIP1来激活该酶。

为了测试这些SMAC类似物的疗效,研究小组利用了他们在苏黎世儿童医院开发出来的一种人源化小鼠模型,这种模型使得能够在一种活体生物中研究人类白血病细胞。研究显示在三分之一的测试患者样本中白血病细胞对SMAC类似物的反应高度敏感而死亡。

借助“基因剪刀”破解分子机制

为了阐明这种癌症抑制效应起作用的机制,论文的第一作者Scott McComb和Julia Aguadé-Gorgorio第一次在原代人类白血病细胞中利用了“基因剪刀”CRISPR-Cas9方法。他们发现SMAC触发的凋亡和程序性坏死特异性依赖于RIP1激酶。没有一种已建立的化疗药物可以激活这一RIP1依赖性的细胞死亡机制。如果通过基因组编辑破坏了负责凋亡的一些基因,在给予SMAC类似物后白血病细胞会死于程序性坏死。如果程序性坏死基因不再正常发挥功能,凋亡会导致细胞死亡。只有同时失活凋亡和程序性坏死基因才能导致癌细胞对SMAC类似物完全耐药。

因此,在细胞中同时激活凋亡和程序性坏死可导致强有力的抗白血病效应。Bornhauser说:“SMAC类似物有着巨大的潜力清除患者体内对已建立的化疗药物不敏感的白血病细胞。它们实际上是一把双刃剑:通过程序性坏死杀死了阻止凋亡的细胞。研究人员现正在寻找合适的生物标记物来鉴别在临床试验中有可能从SMAC类似物治疗中受益的患者。

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    More precise treatment strategies are urgently needed to decrease toxicity and improve outcomes for treatment-refractory leukemia. We used ex vivo drug response profiling of high-risk, relapsed, or refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL) cases and identified a subset with exquisite sensitivity to small-molecule mimetics of the second mitochondria-derived activator of caspases (SMAC) protein. Potent ex vivo activity of the SMAC mimetic (SM) birinapant correlated with marked in vivo antileukemic effects, as indicated by delayed engraftment, decreased leukemia burden, and prolonged survival of xenografted mice. Antileukemic activity was dependent on simultaneous execution of apoptosis and necroptosis, as demonstrated by functional genomic dissection with a multicolored lentiCRISPR approach to simultaneously disrupt multiple genes in patient-derived ALL. SM specifically targeted receptor-interacting protein kinase 1 (RIP1)–dependent death, and CRISPR-mediated disruption of RIP1 completely blocked SM-induced death yet had no impact on the response to standard antileukemic agents. Thus, SM compounds such as birinapant circumvent escape from apoptosis in leukemia by activating a potent dual RIP1-dependent apoptotic and necroptotic cell death, which is not exploited by current therapy. Ex vivo drug activity profiling could provide important functional diagnostic information to identify patients who may benefit from targeted treatment with birinapant in early clinical trials.

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