Science大逆转:阿尔兹海默症致病蛋白或许还有“正派”角色?-观察-生物探索
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Science大逆转:阿尔兹海默症致病蛋白或许还有“正派”角色?

2016/05/30 来源:生物探索
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导读
关注阿尔兹海默症致病机理的人,一定不陌生于“β-淀粉样蛋白”。它是构成老年斑的主要物质,是检测患病程度的重要指标之一,同时也是老年痴呆免疫疗法的关键靶标。如今,一篇以老鼠、线虫为模型的最新研究却为这一致病蛋白“正名”,推测β-淀粉样蛋白并不一定都是在干坏事。


关注阿尔兹海默症致病机理的人,一定不陌生于“β-淀粉样蛋白”。它是构成老年斑的主要物质,是检测患病程度的重要指标之一,同时也是老年痴呆免疫疗法的关键靶标。如今,一篇以老鼠、线虫为模型的最新研究却为这一致病蛋白“正名”,推测β-淀粉样蛋白并不一定都是在干坏事。

该研究发表于Science子刊《Science Translational Medicine》期刊上,推测损坏神经元的β-淀粉样蛋白可能还携带着一个古老进化“使命”——保护大脑免于病原体的侵袭。

研究开始于6年前……

我们知道,除了大脑,β-淀粉样蛋白沉积还会损害许多其他器官组织,包括心脏、肝脏、肾脏等等。而且对于哺乳动物而言,编码β-淀粉样蛋白的基因与其他物种同源。已有研究证实,狗也会随着年龄的增长而形成类似于人类痴呆症的老年斑块现象。

对此,研究负责人、麻省总医院的神经学家Rudolph Tanzi提出一个疑惑:如果这一蛋白如此糟糕,为什么已有4亿年生存历史的腔棘鱼还一直表达着该蛋白?

Tanzi和麻省总医院的神经学家Robert Moir决定验证一种推测:β-淀粉样蛋白存在类似于抗菌肽(antimicrobial peptides,AMPs)一样的“正面角色”。研究证实,一些抗菌肽能够在细胞周边形成纤维,以此为陷阱用于清除外源病原体。

为了验证β-淀粉样蛋白是否具备同样的功能,研究人员以实验室培养的各类微生物为模型进行测试,包括白色念珠菌、大肠杆菌、链球菌等等。结果发现,这一饱受诟病的蛋白能够消灭多数微生物。这与抗菌肽的功能类似。而且,对于一些微生物而言,它的抗菌效果超出青霉素100倍!

所以,Moir 和Tanzi猜测β-淀粉样蛋白以一种古老方式存在于身体内,有着防御外来入侵者的功能。但是,不仅仅没有相关研究为其正名,很多致力于阿尔兹海默症研究的学者也纷纷对此提出否定的观点。几十年来,制药企业都将β-淀粉样蛋白作为没有任何益处、需要清除的靶标。

构建痴呆老鼠,以细菌感染它们……

随后的研究是一种建立在动物模型上的“概念验证”:

首先,研究人员构建了过度表达β-淀粉样蛋白的转基因老鼠,其症状类似于人类痴呆症。随后,他们将沙门氏菌注射进入老鼠大脑引起感染,并观察转基因老鼠以及正常老鼠对于微生物感染的反应。

结果,所有的老鼠都在96小时内死亡。但是,相比于对照组,过度表达β-淀粉样蛋白的转基因老鼠体重下降程度较轻、大脑中细菌数量较少,且平均比对照组多存活了30个小时。

之后,研究人员以线虫为模型再次验证了这一推测。结果显示,暴露于细菌环境中,肠道过度表达淀粉样蛋白的线虫多存活了3天。

研究发现,一系列不同微生物能够诱导淀粉样斑块形成。最引人注目的是,转基因老鼠能够分泌人β-淀粉样蛋白(啮齿动物通常不会表达淀粉样斑块,除非老年)。但是年轻老鼠会在感染细菌后快速表达出β-淀粉样蛋白,这意味着感染与蛋白斑块有关联。

综上所述,淀粉样蛋白能够以“抗菌肽”的身份防御微生物感染。但是,一些致力于老年痴呆症研究的科学家们却对此保持怀疑态度。墨尔本大学的神经学家Colin Masters表示,尽管最新研究数据是迷人的,但是它们仍然不足以直接推演至人类身上。

或许,β-淀粉样蛋白不需要完全清除?

Tanzi承认,他们的研究并不意味着是病原体导致了老年痴呆症。为了深入研究,科学家们将需要检测因为老年痴呆症死亡的患者大脑,验证淀粉样蛋白附近是否有微生物。尽管不少研究推测病原体可能会引发阿尔兹海默症,但是目前依然没有一个系统性的证据确定其罪名。如果科学家们能够确导致人类大脑出现淀粉样蛋白沉积的微生物种类,将意味着有机会研发出相应的治疗抗体,从而逆转这一疾病。

此外,如果β-淀粉样蛋白确实有上述功能,它将类似于胆固醇:虽然必需但是过量则危险。这也意味着我们不需要完全清除它。

备注:文章参考自Science网站

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