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Nature:能快速起效且少副作用的抗抑郁症新药

2016/05/27 来源:生物探索
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导读
发表在5月25日的Nature上的一篇研究文章鉴定出了一种潜在的抗抑郁症药物,能够很快起效,但无氯胺酮严重的副作用或滥用的可能。


氯胺酮是一种很快缓解抑郁症的药物,但实际上本不是这个化合物自身起的作用。在小鼠中的研究显示,抑郁症的缓解来自于这个药物降解产物的一种。这个研究发表在5月25日的Nature上,该研究鉴定出了一种潜在的抗抑郁症药物,能够很快起效,但无氯胺酮严重的副作用或滥用的可能。

加利福尼亚大学的神经学家Roberto Malinow说:“这可能是个主要的转折点。我敢肯定,药物公司会非常密切地看待这个问题。”

中国抑郁症患者人数呈逐年增长趋势,现已占到人口总数的5%-10%,但很少有好的治疗方法。传统的抗抑郁药不是对每个人都起作用的,而且药物需要数周时间起作用。氯胺酮Ketamine是上个时间60年代发展起来的一种对人的镇静剂,现在普遍用在兽医对动物进行操作时。这种药物可以在几分钟内而不是几个星期缓解抑郁症。

氯胺酮的代谢产物能抗抑郁

新的研究显示氯胺酮的代谢产物为(2R,6R)-HNK(化学结构如图所示)可以发挥抗抑郁作用。


该项新的研究表明,氯胺酮的代谢产物而不是药物本身能够抵抗抑郁症。在体内,氯胺酮被转化成一系列分子。其中一个分解的分子,化学名为(2R,6R)- hydroxynorketamine 带来了缓解抑郁症的益处。这是由马里兰大学的神经药理学家Todd Gould和其同事发现的。

就其本身而言,单独剂量的(2R,6R)-HNK减轻模式小鼠的抑郁症特征:恢复了他们寻找隐藏在水中的平台的活动,能够试图躲避电击以及在疼痛时选择甜味的水。有一种不能轻易降解成HNKs的氯胺酮就不能缓解小鼠中的抑郁症迹象。Gould说他们发现是一个分解产物起作用,而不是氯胺酮本身,在这个结果的背后是巨大的惊喜。

这个代谢产物没有明显副作用

这个惊喜能够转变成价值。氯胺酮会给人类带来严重的副作用:幻觉、漂浮感和笨拙。在高剂量,这个药物是麻醉剂。但是对小鼠行为的实验证明(2R,6R)-HNK能够避免这些问题。Gould说:“这很令人惊讶,我们给了很高的剂量,但没有看到任何不良影响。”由于氯胺酮已经用于治疗抑郁症,降解产物已存在于人体内部没有带来明显的不良影响。

Gould说(2R,6R)-HNK能让行为改善且没有副作用,让他乐观地认为这个代谢产物可以发展成为安全和有效的抗抑郁症药物。他和他的同事正计划在抑郁症患者的临床试验中测试氯胺酮的代谢产物。

一个潜在的考虑是,由于氯胺酮能够扭曲感知的能力,有时它会被作为一种娱乐滥用药物。但其代谢物可能不具有相同的吸引力。研究小组发现小鼠在自我管理氯胺酮中会推动杠杆获取药物,但对(2R,6R)-HNK的剂量并不那么渴望。

对于(2R,6R)-HNK怎样影响大脑还需要更多的实验来说明。对氯胺酮自身是怎样起作用的主要解释是其阻断了NMDA受体,这是一个在特定神经细胞存在的蛋白,有助于加强神经连接。但是(2R,6R)-HNK和NMDA受体无关。如果新的研究结果是正确的,它们提示了NMDA受体并不是抗抑郁药物的很好靶标。Malinow说:“我们以前认为它起了作用,但现在看来是其它的什么。”

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