Science子刊警告异体干细胞移植中抗生素的危害
生物通 · 2016/05/24
近期来自斯隆-凯德琳癌症纪念研究中心的研究人员指出干细胞移植患者如果服用某些抗生素会增加GVHD的严重程度,这一研究成果公布在5月18日的Science Translational Medicine杂志上。其中关键在于一些抗生素是我们经常给移植患者使用的抗生素,这项研究能告诉我们哪些抗生素危害性最大,以及为什么。


干细胞移植之后,患者开始重建他们T细胞,这类细胞是一种免疫系统细胞,通过识别和发动对病原体(如细菌、病毒或癌症)的攻击,保持身体的健康。但这个过程并没有那么简单,首当其冲的就是机体的排斥反应,移植物抗宿主病(GVHD)是指由移植物中的特异性淋巴细胞识别宿主抗原而发生的一种反应,这种反应不仅导致移植失败,还可以给受者造成严重后果。

近期来自斯隆-凯德琳癌症纪念研究中心的研究人员指出干细胞移植患者如果服用某些抗生素会增加GVHD的严重程度,这一研究成果公布在5月18日的Science Translational Medicine杂志上。其中关键在于一些抗生素是我们经常给移植患者使用的抗生素,这项研究能告诉我们哪些抗生素危害性最大,以及为什么。

如果个人的免疫系统由于白血病或者其它恶性血液疾病受到了损伤,那么就很可能需要通过捐助者造血干细胞移植进行治疗,也就是我们所说的异基因造血干细胞移植治疗(allo-HSCT)。

这个过程包括几个步骤,首先患者自身的疾病免疫系统会通过化疗或者放疗被破坏,然后引入供体细胞,在移植后功能免疫细胞会减少,导致患者容易受到自身细胞的系统感染。因此如果患者发烧,无论是否确认其发生了感染,医生都会给他们施用抗生素。其实部分患者发热可能仅仅是因为血液中白细胞数量少,文章作者斯隆-凯德琳癌症纪念研究中心Robert Jenq指出。

近期的研究表明,患者肠道菌群会影响GVHD的严重程度,Jenq等人由此怀疑用于保护患者的抗生素是否会引发副作用。

为此,他们857例干细胞移植患者和小鼠的数据进行了回顾性审查,结果发现某些能破坏肠道微生物组的广谱抗生素会增加干细胞移植所致的并发症的风险。

研究人员指出,如果使用的是不会影响“好”细菌的抗生素,就有可能机体不用发生GVHD。而一些广谱抗生素不同于抗菌活性较有限的抗生素,会增加GVHD副作用。

在一些粪便样品分析中,研究人员发现广谱抗生素干扰了肠道微生物群,杀死了对机体具有保护作用的细菌。通过干细胞移植后接受不同抗生素治疗方案的小鼠试验,他们发现施用了广谱抗生素的小鼠会产生更严重的GVHD。其中的机制可能是由于广谱抗生素能刺激某些细菌的生长,后者会降解结肠腔中的保护性粘液,令肠道屏障功能遭到破坏。

虽然这项研究还属于基础研究阶段,但这一发现揭示了我们体内微生物与免疫系统之间的一种新关联,这是之前从未发现过的。

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  • Increased GVHD-related mortality with broad-spectrum antibiotic use after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in human patients and mice

    Intestinal bacteria may modulate the risk of infection and graft-versus-host disease (GVHD) after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). Allo-HSCT recipients often develop neutropenic fever, which is treated with antibiotics that may target anaerobic bacteria in the gut. We retrospectively examined 857 allo-HSCT recipients and found that treatment of neutropenic fever with imipenem-cilastatin and piperacillin-tazobactam antibiotics was associated with increased GVHD-related mortality at 5 years (21.5% for imipenem-cilastatin–treated patients versus 13.1% for untreated patients, P = 0.025; 19.8% for piperacillin-tazobactam–treated patients versus 11.9% for untreated patients, P = 0.007). However, two other antibiotics also used to treat neutropenic fever, aztreonam and cefepime, were not associated with GVHD-related mortality (P = 0.78 and P = 0.98, respectively). Analysis of stool specimens from allo-HSCT recipients showed that piperacillin-tazobactam administration was associated with perturbation of gut microbial composition. Studies in mice demonstrated aggravated GVHD mortality with imipenem-cilastatin or piperacillin-tazobactam compared to aztreonam (P < 0.01 and P < 0.05, respectively). We found pathological evidence for increased GVHD in the colon of imipenem-cilastatin–treated mice (P < 0.05), but no difference in the concentration of short-chain fatty acids or numbers of regulatory T cells. Notably, imipenem-cilastatin treatment of mice with GVHD led to loss of the protective mucus lining of the colon (P < 0.01) and the compromising of intestinal barrier function (P < 0.05). Sequencing of mouse stool specimens showed an increase in Akkermansia muciniphila (P < 0.001), a commensal bacterium with mucus-degrading capabilities, raising the possibility that mucus degradation may contribute to murine GVHD. We demonstrate an underappreciated risk for the treatment of allo-HSCT recipients with antibiotics that may exacerbate GVHD in the colon.

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