Science:阐明靶向肿瘤微环境疗法抗性出现的原因
2016/05/25
近期发表在Science上的一篇文章发现尽管在胶质母细胞瘤的小鼠中用药物BLZ945阻断CSF-1R可以延长存活,超过50%的肿瘤最终复发。复发是和肿瘤中由巨噬细胞分泌的IGF-1驱动的PI3-K活性升高相关。


肿瘤微环境具有低氧、低pH等生理特性,其中存在着多种基质细胞、调控因子和蛋白酶等物质,为肿瘤的发生、发展、侵袭和转移等提供了物质基础。靶向肿瘤微环境的治疗方法显示了治疗癌症的可能。例如:靶向巨噬细胞集落刺激因子受体抗体(CSF-1R)在胶质母细胞瘤(一种致命的脑瘤)的小鼠模型抑制巨噬细胞,并让肿瘤退化。近期发表在Science上的一篇文章发现尽管在胶质母细胞瘤的小鼠中用药物BLZ945阻断CSF-1R可以延长存活,超过50%的肿瘤最终复发。复发是和肿瘤中由巨噬细胞分泌的IGF-1驱动的PI3-K活性升高相关。阻断PI3-K和IGF-1信号在复发的肿瘤里能延长生存率。

靶向肿瘤微环境的疗法也会出现抗性

靶向肿瘤微环境的疗法是一种有前途的治疗癌症的方法。这一需求的出现是源于在癌细胞靶向治疗中经常观察到靶向肿瘤的微环境中的细胞通过突变获得抗性。尽管传统的肿瘤细胞对细胞毒性和靶向药物自身抗性的传统机制已经很好地被阐明:包括异常的药物代谢和转运,药物靶点突变和替代的生存途径。但是仍然不清楚对肿瘤微环境治疗的抗性是否遵循同样的原则。由于越来越多的肿瘤微环境靶向药物正进行临床评价,对于推测抗性是怎样针对这些治疗产生的,对于为病人提供长期的疾病管理越来越重要。

巨噬细胞和小胶质细胞在胶质母细胞瘤中是最丰富的非癌细胞类型,在某些情况下占高达30%的肿瘤的组成。在动物模型中巨噬细胞的积累和胶质母细胞瘤的进展可以通过靶向CSF-1R来抑制。但是目前还不知道在胶质母细胞瘤中对保持CSF-1R阻断的抗性是如何产生的。尽管如此,多个临床实验已经在胶质瘤的患者中测试CSF-1R抑制的效应。因此用动物模型确定是否长期的CSF-1R抑制能让胶质母细胞瘤稳定退化是一个重要和急需解决的问题。

抗性产生的机理

利用胶质母细胞瘤的小鼠模型,研究人员发现尽管对应CSF-1R抑制总体的生存率明显延长,肿瘤在大于50%的小鼠中最终复发。将复发的肿瘤细胞分离和移植到野生型的动物后结果显示,重新生长的胶质瘤对BLZ945敏感,这表明抗性是微环境驱动的。

通过对胶质瘤细胞的RNA测序和所治疗肿瘤中分离出的巨噬细胞进行体外细胞培养实验后,研究人员发现在复发型的胶质母细胞瘤中CSF-1R抑制后,由巨噬细胞源性胰岛素样生长因子(IGF-1)和肿瘤细胞IGF-1受体(IGF-1R)驱动的磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)升高。因此,在复发的肿瘤中结合IGF-1R 或 PI3K阻断以及用BLZ945对CSF-1R抑制可以显著地延长生存率。而用IGF-1R 或 PI3K单独治疗复发的或野生型的肿瘤不是那么地有效,这显示了对于PI3K依赖性信号途径联合治疗的必要性。具体来说,该研究发现在复发型肿瘤中通过IL-4激活巨噬细胞导致Stat6升高和活化的T细胞核因子(NFAT)传递信号给上游lgf1。在体内抑制这两个途径的一个都能有效提高生存率。


该研究确定了对肿瘤微环境靶向治疗规避和促进疾病复发的药物抗性机制。鉴于PI3K信号途径在相当比例的胶质瘤是异常活化的,所以这个途径可能同样有助于对CSF-1R抑制的内在抗药性。这篇文章的结果强调的是癌细胞和它们的微环境之间双向反馈的重要性,虽然基质细胞不像癌细胞那样易受基因突变的影响,肿瘤可以通过利用其细胞外环境获得抗性表型。

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  • The tumor microenvironment underlies acquired resistance to CSF-1R inhibition in gliomas

    Macrophages accumulate with glioblastoma multiforme (GBM) progression and can be targeted via inhibition of colony-stimulating factor–1 receptor (CSF-1R) to regress high-grade tumors in animal models of this cancer. However, whether and how resistance emerges in response to sustained CSF-1R blockade is unknown. We show that although overall survival is significantly prolonged, tumors recur in >50% of mice. Gliomas reestablish sensitivity to CSF-1R inhibition upon transplantation, indicating that resistance is tumor microenvironment–driven. Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway activity was elevated in recurrent GBM, driven by macrophage-derived insulin-like growth factor–1 (IGF-1) and tumor cell IGF-1 receptor (IGF-1R). Combining IGF-1R or PI3K blockade with CSF-1R inhibition in recurrent tumors significantly prolonged overall survival. Our findings thus reveal a potential therapeutic approach for treating resistance to CSF-1R inhibitors.

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