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PNAS:NLRC5或是下一个肿瘤免疫药物靶点

2016/05/20 来源:药明康德
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导读
近期,来自于德州农工大学健康科学中心的研究者们发现,一种名为NLRC5的蛋白在癌细胞中受到抑制,从而导致了MHC I及其信号通路出现异常,使得癌细胞得以逃避免疫监视,并继续增殖。这说明,NLRC5有望成为一种新的癌症诊断标记和药物靶点。


Koichi Kobayashi教授

众所周知,逃避免疫系统的监视是肿瘤生长的一个必要条件。其中,I类组织相容性复合体(MHC I)的缺失是癌细胞逃避免疫监视的一个重要手段。在正常细胞内,MHC I的主要功能就是呈递胞内的异源蛋白(包括细菌、病毒、肿瘤蛋白等),供T细胞识别以激发免疫反应,从而最终清除这些异源蛋白。因此,如果癌细胞的MHC I表达及其信号通路出现异常,其肿瘤抗原将难以被免疫系统识别,从而可逃避免疫攻击。然而,这种免疫逃逸的分子机制至今尚未清楚。

不过,最近德州农工大学健康科学中心(Texas A&M Health Science Center)的研究者们在这一问题上取得重要突破。他们发现,一种名为NLRC5的蛋白在癌细胞中受到抑制,从而导致了MHC I及其信号通路出现异常,使得癌细胞得以逃避免疫监视,并继续增殖。这说明,NLRC5有望成为一种新的癌症诊断标记和药物靶点。该发现发表在最近的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

“如果癌细胞的MHC I抗原呈递功能出现严重缺陷,其将不会被T细胞杀伤,”文章作者Sayuri Yoshihama博士说道:“我们发现,由于种种原因,癌细胞中NLRC5蛋白的正常表达和功能受到抑制,其结果就是逃避了免疫监视。”

研究者们分析了癌症基因组图谱计划(The Cancer Genome Atlas, TCGA)数据库中一共7747名癌症患者(涉及21种癌症类型)的组织样品,发现NLRC5的表达水平和患者的存活期之间呈现出显著的正相关关系,这一点在黑色素瘤、直肠癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈癌等癌症类型中尤为明显。其中,黑色素瘤和膀胱癌患者在NLRC5高表达组中的五年存活率分别为71%和62%,而在低表达组中仅为36%和34%。

研究者还发现,在癌细胞内所有与MHC I及其信号通路相关的基因中,NLRC5上出现的表观遗传修饰和基因变异几乎是最多的,其中包括启动子的甲基化、基因拷贝数下降和体细胞突变,而这些变化都会导致NLRC5的表达量降低。同时,我们现在已知NLRC5蛋白参与MHC I基因的转录激活。因此,NLRC5基因的变异很可能是众多癌细胞逃避免疫监视的一个重要原因。

“我们发现NLRC5蛋白是一个重要的肿瘤标记,可以用来判断癌症患者的存活期以及选择合适的治疗方案,”文章的通讯作者Koichi Kobayashi教授表示。

最终,Kobayashi教授及其团队希望能基于这一发现开发出新的抗癌药物。

“如果能够调控NLRC5的活性或表达水平,我们就可能创造出一种新的癌症疗法,” Kobayashi教授说道:“我希望,我们的团队能在几年内发现可提高NLRC5水平的候选药物,用于帮助免疫系统更好地抗击癌症。”

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