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PNAS:T细胞区分靶细胞“敌我”,以“握力”为准!

2016/05/08 来源:生物探索
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导读
近期,PNAS期刊发表一篇最新研究文章,讲述T细胞作为免疫系统的“保卫队”,通过表面抗原受体与配体识别的“握力”判断所遇细胞好坏。科学家首次直接证实,T细胞能够借助受体、配体之间精准的机械牵拉,识别外源细胞。这种互作力是T细胞判断是否启动免疫反应的核心。


近期,PNAS期刊发表一篇最新研究文章,讲述T细胞作为免疫系统的“保卫队”,通过表面抗原受体与配体结合“握力”判断所遇细胞好坏。

该成果由埃默里大学专注于细胞机械学研究的物理学家 Khalid Salaita团队与微生物免疫学系Brian Evavold团队合作完成。他们首次直接证实,T细胞能够借助受体、配体之间精准的机械牵拉,识别外源细胞。这种互作力是T细胞判断是否启动免疫反应的核心。

类似于“握手”,如果握力温柔,那么靶细胞是好细胞。如果握力强硬,则意味着是坏细胞。那么这种握力的标准是什么呢?Evavold团队如何测量的呢?

T细胞与靶细胞的互作不纯粹是化学反应,还涉及力学

T细胞具有很多生物学功能,包括消灭靶细胞、调控B细胞分泌抗体、启动免疫反应等等,能够防御疾病感染、肿瘤形成。T细胞表面有T细胞抗原受体(T cell receptor,TCR),能够识别致病性或者癌变细胞表面特定的抗原配体。当T细胞检测出一个抗原呈递细胞(antigen-presenting cell,APC),它的抗原受体会与配体识别并结合。如果T细胞受体判定该配体是外源的,那么T细胞则会被激活,启动钙离子信号通路。释放的钙离子会进一步引发下游级联信号反应,从而招募更多的免疫细胞参与免疫应答。

但是,T细胞如何识别抗原配体并做出后续反应还不完全清楚。Salaita团队认为,并不能把T细胞与靶细胞的识别过程看做一个纯粹的化学反应。他们推测,抗原配体与受体互作的力学将可能是免疫反应启动与否的关键,互作的力度大小将给T细胞传递是否响应的信号。

为了验证这一假设,Salaita团队开发出一个基于DNA的纳米颗粒张力传感器,能够从“皮牛顿”这一微小力学单位水平测量细胞互作的力量,相当于一个苹果的百万分之一重量。

以皮牛顿为单位,衡量T细胞的“握力”

研究人员从老鼠身上提取T细胞,以其为材料与个别氨基酸被修饰的突变配体进行互作。其中,有一些突变配体相当于强劲的“锚”,能够与TCR强烈契合。试验中T细胞与配体结合的过程、力度能够借助传感器、显微镜被记录下来。

当T细胞与靶细胞相遇,通过表面受配体识别、结合。这一互作过程牵涉的力度非常精密而准确,且不会长时间持续。通过牵拉、暂停,再牵拉、暂停,最终控制整个靶细胞。

如果,受体与配体的互作力度轻柔,T细胞并不会被完全激活。相反,当受体与配体互作激烈,T细胞则会被完全激活。

如何测量呢?研究人员通过探针实现力度测试过程。结果发现:当探针受到的力度为19皮牛顿,将发出荧光。当力度为12皮牛顿,探针将不会发出荧光。伴随着荧光信号,T细胞将会开启钙离子信号通路,细胞内钙离子浓度会上调,预示着免疫反应启动。

众所周知,肿瘤细胞表面具有免疫逃逸关键分子,从而使得癌变细胞逃脱免疫系统的防御。借助机械学,我们可以开发出新方法瓦解肿瘤的逃逸机制。首先,T细胞以精确的“握手”力度区分细胞好坏。当握力强烈,T细胞会意识到识别的细胞是“坏”细胞,从而启动免疫防御。这一最新发现将为自身免疫疾病、肿瘤免疫治疗提供新的指示。

备注:文章编译、整理自ScienceDaily。

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