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聚焦|为“人体另一半”开发的新药已现雏形

2016/05/07 来源:药明康德
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导读
“摆放在医药橱柜里面的那些药片药丸只是用来针对一半你的身体”——这是什么意思?其实就是说,传统上的药物并没有用来针对你身体的另一半,那些数以万亿计的体内微生物。不过这一“传统观念”正逐渐在改变,科学家们不断意识到体内微生物菌群参与并导致人类疾病的重要作用,这些病患横跨从生理过敏、精神焦虑到肿瘤癌症等等众多方面。


“摆放在医药橱柜里面的那些药片药丸只是用来针对一半你的身体”——这是什么意思?其实就是说,传统上的药物并没有用来针对你身体的另一半,那些数以万亿计的体内微生物。

不过,这一“传统观念”正逐渐在改变,科学家们不断意识到体内微生物菌群参与并导致人类疾病的重要作用,这些病患横跨从生理过敏、精神焦虑到肿瘤癌症等等众多方面。如今,药物研发人员对开发靶向体内微生物菌群的各类新药也越来越感兴趣。特别的是,最近美国两组团队的科学家们已经在小鼠身上测试过这类新药,并且取得了制药公司的密切关注。这些科学家的目的是希望通过开发针对体内微生物菌群的新药, 用以治疗或预防一些最棘手的疾病。

目前,我们其实已经有一些针对目标微生物的“简单粗暴”型药物了,比如说抗生素用于广泛地杀死细菌,益生菌药物或保健品用来添加额外的细菌。然而,这些都与上文提到的正在被开发的肠道微生物菌群药物不同,后者是有针对性和非杀伤性的。我们并不期望利用这类药物去改变微生物的数量,而是为了去影响它们的行为。

比如,吃红肉会增加一个人患上心脏病的风险,其中部分原因就是在于肠道微生物。在消化道内,微生物能将红肉食品以及蛋和奶制品里的胆碱转化成为三甲胺氮氧化物(TMAO),后者可导致动脉硬化和心脏疾病的几率增加。克利夫兰诊所(the Cleveland Clinic) 的医生兼研究员Stanley Hazen博士在这方面有着多年的研究,他的团队决定尝试减少胆碱在消化系统内的转化。在2015年12月的一篇《Cell》论文里面,Hazen博士和他的同事描述了一个候选药物DMB分子,或许可通过阻断这些微生物的胆碱受体蛋白以达到该目的。


事实上,DMB在橄榄油和葡萄酒里天然存在。当小鼠被给予DMB时,它们产生了较低水平的有害TMAO,动脉血管也变得更加健康。此外,该药物也能阻止培养皿中的人类肠道微生物样品产生TMAO。Hazen博士说道:“我们不是去杀死细菌。只是告诉细菌,你不能再吃胆碱用以制造TMAO了。”

来自北卡罗来那大学的一位生物学家Matthew Redinbo博士在了解Hazen博士的研究后“非常兴奋”。早在2010年的《Science》论文里面,Redinbo博士和他的合作者就展开了对肠道微生物的研究,不过是为了另一个目的——预防化疗所引起的恶心。

从理论上说,化疗药物一般都是有毒的。人体的一些组织会通过将这些有毒物粘附到某些糖分子上来中和它们。但肠道微生物往往会“吃”掉这些糖分子,而留下药物分子,导致高浓度毒的化疗药物在肠道内积聚。而这些遗留下来的化疗药物可能会给肠道造成损伤并导致严重腹泻。由于这些原因,医生经常不得不限制患者摄入的药物剂量。

于是,Redinbo博士和他的团队开始寻找能够靶向这些微生物,使其不去消化这些糖分子的新药,并取得了积极进展。“这是首个证明了微生物也含有药物靶标的例子,”Redinbo博士说道。他们发现了一种可以抑制糖水解酶的分子。当他们对使用了化疗药物的小鼠喂养这种酶抑制剂后,小鼠出血性腹泻的频率出现了下降。

除此以外,Redinbo博士的团队正在研究减少其他药物副作用的方法。例如,当细菌“啃掉”保护性糖分子时,布洛芬(一种抗炎药)会引起肠道溃疡。


基于以上的这些研究成果,Redinbo博士成立了一家初创公司Symberix Pharmaceuticals,专门开发非杀伤性的针对肠道微生物的新药。

由于糖尿病、肥胖、代谢性疾病和中枢神经系统疾病等病症均与肠道菌群的变化相关,越来越多的大型生物制药公司也开始对肠道微生物产生了浓厚兴趣。研发针对这些微生物的不具杀伤性的新药已成为药用微生物研究领域蓬勃发展的方向之一,而在这条道路上所面临的一大挑战便是如何找到这些新药的精确靶向目标。

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