【综述】关于循环肿瘤细胞的种种
2016/05/09
本期的Trends in Cancer发表了一篇综述介绍在肺小细胞癌中的循环肿瘤细胞,它们能在每7.5毫升的血液中达到几百到几千个。这些数字远超目前其它肿瘤类型的循环肿瘤细胞计数。


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肺小细胞癌症中丰富的循环肿瘤细胞

总的来说,即使是在转移性的癌症患者中,循环系统中的肿瘤细胞也是非常罕见的。但是有一个显著的例外,就是肺小细胞癌。本期的Trends in Cancer发表了一篇综述介绍在肺小细胞癌中的循环肿瘤细胞,它们能在每7.5毫升的血液中达到几百到几千个。这些数字远超目前其它肿瘤类型的循环肿瘤细胞计数。但是为什么这么高数量的肿瘤细胞在肺小细胞癌中脱落还是未知的。不幸的是这种癌症在大多数病人第一次出现恶化时,会迅速发展耐药性,预后极差,仅存活1-2年。

在肺小细胞癌症中独特的癌细胞脱落,让科研人员能够建立永生循环肿瘤细胞系体现该疾病的特性,比如p53突变、NCAM的表达、嗜铬和突触素,以及在免疫缺陷小鼠体内致瘤性。此外循环肿瘤细胞系保留了原肿瘤对化疗药物的敏感性,临床上分为难治型和复发型表型。

这些循环肿瘤细胞系能让科研人员研究肿瘤的细胞与生化途径,而不需要进行培养或人工小鼠移植模型。另外一些来自乳腺癌细胞的循环肿瘤细胞系和一个来自结肠癌的细胞系也有了报道。

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肿瘤循环细胞的特性

显示上皮-间质转化的影响,会需要肿瘤细胞的研究有流动性,能够进入血管获得间质特性。对外周血单个核细胞和肺小细胞癌循环肿瘤细胞系的共培养揭示了招募巨噬细胞和释放重要的入侵介质:基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子等的过程。这个过程无法在免疫力低下的小鼠移植模型中被发现,因为缺乏正常的细胞因子回路和完好的巨噬细胞群体。因此,从普通的肿瘤细胞产生循环肿瘤细胞是包括炎症因子的辅助,可以帮忙清除内皮屏障进入循环系统。

慢性阻塞性肺疾病患者肿瘤的发生率较高,与慢性炎症和肺泡巨噬细胞的活化有关。进入全身循环系统的细胞缺乏粘附分子,不同于静止的细胞团。肺小细胞癌的循环肿瘤细胞有间质表型和产生继发病变上皮特征,间充质-上皮的转变必须在散布的一些点发生。已有研究检测了肿瘤循环细胞系中多能性干细胞抗原和一个潜在的间充质/上皮表型的表达。肺小细胞癌的BHGc7和BHGc10显示了上皮特性,例如对波形蛋白低或不表达,高表达E-cadherin,相应地对上皮表型抑制介质的缺乏。

此外所有建立的四个循环肿瘤细胞系在通常的组织培养中都能够形成非常大的肿瘤干细胞球,表型出缺氧和增加耐药性。这样循环肿瘤细胞能形成多细胞的聚集通过限制细胞毒性的药物到达而显示化疗抗性。

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为什么会有这么多循环肿瘤细胞

血液中循环肿瘤细胞的半衰期在乳腺癌症是1-2.4小时,前列腺癌患者中是小于24小时。在各种肿瘤中能检测到的高致瘤循环肿瘤细胞聚集被报道缺乏扩增的迹象。但是肺小细胞癌循环肿瘤细胞系显示出要接近60小时的半衰期,血液中的不利条件造成大量的循环肿瘤细胞死亡而错过增值。另一个解释是循环肿瘤细胞都聚集在毛细血管形成较大的肿瘤干细胞球。这么长的半衰期就让肺小细胞癌有充足的机会培养和扩增循环肿瘤细胞以至于血液中有充足的细胞数。

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这种特性导疾病的特点和可能的治疗方案

大多数的肺小细胞癌患者对以铂类为基础的化疗反应很好,但有不可避免的抗药性产生,大约一年内导致预后不佳。目前所有通过细胞毒性和靶向药物想对肺小细胞癌提高治疗效果的尝试都失败了。实体肿瘤细胞被第一轮化疗除去,但循环肿瘤细胞幸存了下来并作为有抗性的肿瘤干细胞球再度恶化。肺小细胞癌循环肿瘤细胞的这种独特属性是这种复发型疾病放化疗抗性的原因,提示了靶向多细胞肿瘤聚集物的新策略。在新的药物开发中循环细胞肿瘤干细胞球可用于筛选活性药物,测试细胞粘附的抑制剂,或细胞外基质中酶的溶解来促进药物渗透。

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