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Nature:不断进化的癌症疗法

2016/05/01 来源:生命奥秘
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导读
与任何生物一样,肿瘤也受自然选择规则的支配。医生们利用肿瘤的这一特性,开发了新的肿瘤疗法。随着测序技术以及大规模临床样本和数据收集的进展,科学家们一点点解析了癌症进化的轨迹,揭示了药物抵抗的根源,以及如何克服这个问题。现在科学家们有了越来越多的技术,能够将这些生物知识转化为临床手段。


显微镜下,肿瘤细胞会对奥沙利铂(oxaliplatin)等化疗药物形成抵抗。

与任何生物一样,肿瘤也受自然选择规则的支配。医生们利用肿瘤的这一特性,开发了新的肿瘤疗法。

大约六年前,意大利都灵大学(University of Turin)的癌症生物学家Alberto Bardelli遇到了研究上的瓶颈。他一直在研究癌症的靶向治疗——一种靶向特定促肿瘤生长的突变的药物。这一战略似乎很有希望,一些病人也确实取得了惊人的疗效。但是,不可避免地,肿瘤开始对这种药物产生抵抗。Bardelli一次次见证了病人肿瘤的复发。Bardelli指出,就像是走进了一个死胡同。问题不在于特定突变,而在于进化本身。不幸的是,我们必须直面进化——地球上最强大的力量之一。

研究人员早就知道肿瘤会进化。随着肿瘤的生长,突变不断产生,种群中出现基因表型完全不同的细胞。对化疗药物不起作用的细胞存活下来,并迅速增殖。因此,无论使用哪种药物,肿瘤都能适应,并逐渐形成药物抵抗。科学家们难以追踪这一过程,因为其在人体内花费数年逐渐形成。伦敦弗兰西斯克里克学院(Francis Crick Institute)癌症研究人员Charles Swanton表示,尽管医生一直对病人说,肿瘤遵循达尔文定律,但学界并没有足够的证据支持这一结论。

但事情出现了转机。随着测序技术以及大规模临床样本和数据收集的进展,科学家们一点点解析了癌症进化的轨迹,揭示了药物抵抗的根源,以及如何克服这个问题。现在科学家们有了越来越多的技术,能够将这些生物知识转化为临床手段。

Bardelli指出,癌症不断变化,治疗手段也需要随之不断改变。本着这种精神,他把实验室的研究方向转移到癌症进化上。他的团队建立了直肠癌对联合靶向药物治疗产生响应的模型,利用该模型寻找可能阻断药物抵抗的机制。该模型显示,追踪和治疗癌症进化的可能性很高。

生命之树

癌细胞具有丰富的突变。2012年,Swanton等人对来自2名肾癌患者的多个活检切片进行序列测定。结果显示,即使是来自同一个患者,也没有两个样本的基因是一样的。研究小组不仅检查了原发性肿瘤,还研究了转移瘤。在一个患者的样本中,存在100多个突变,且仅有三分之一的突变是所有样本共有的。

研究者们可以根据同一患者不同突变类型的癌症细胞的关系,识别出进化过程,画成发育进化树,并追溯到同一个原始祖细胞。在首批恶性细胞中发生的突变,位于进化树的主干上,这些突变会存在于所有肿瘤细胞中。之后才发生的突变则仅会存在于进化树的分支上。Swanton表示,如果想清楚肿瘤,就必须靶向进化树主干中的突变。

目前已经有一些靶向主干突变的疗法,这种疗法往往在治疗初期疗效显著。但之后,还是会形成抵抗。Swanton表示,常规的想法往往是肿瘤越小越好,但这种治疗会遗留很多问题。这一过程会将耐药细胞筛选留存下来。Swanton认为,可以同时攻击几个主干突变,毕竟一个肿瘤细胞能抵抗几种靶向不同突变的药物的可能性非常小。

一种方法是联用靶向治疗。“理论上,联合疗法应该有效。” 约翰霍普金斯西德尼基梅尔癌症中心(Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center)的癌症遗传学家Bert Vogelstei这样说道。事实上,他和哈佛大学(Harvard University)进化生物学家Martin Nowak对这一策略进行建模发现,两种药物抵抗机制不同的靶向药物联用,足以控制转移性癌症。对于有很多转移瘤的患者,Vogelstein建议采用三种药物联合治疗。

研究人员已经在临床上测试靶向药物组合。然而,Swanton指出,对于大多数突变并没有靶向药物。现有药物的联用毒副作用是否明显增强,也并不明确。所以Swanton目前聚焦免疫疗法——帮助免疫系统识别和杀伤癌细胞。

免疫系统通过识别细胞表面的抗原,识别恶性细胞。癌细胞的基因缺陷有时会编码能引起免疫响应的抗原。但Swanton等人想知道的是,免疫系统对位于进化树主干和分支上的抗原响应是否有差异。

今年4月发表的一篇论文中,Swanton等人癌症基因图谱数据库(Cancer Genome Atlas,包含几千个癌症病人的基因数据)的分析发现,主干突变较多的患者,或者说,主干抗原和分支抗原比例较高的患者的生存期更长。并且,携带较多主干突变的癌症患者对免疫治疗响应更好。这一点完全符合逻辑,因为免疫系统靶向主干抗原时,能杀伤大部分癌症细胞。

这项研究仍处于初始阶段,但Swanton现在正负责一项研究,确认这一发现。该研究名为TRACERx(Tracking Cancer Evolution through Treatment RX)——将随访850名肺癌患者的治疗过程。该项目会记录肿瘤的突变变化,确定肺癌的进化轨迹,以及治疗如何影响这一过程。

Swanton希望利用这些数据,筹集到足够的资金,测试基于进化的治疗策略。一种方法是识别肿瘤中的免疫细胞,在实验室条件下培养这些细胞,然后将它们注入病人体内,这种方法被称为细胞过继转移。现在已有研究者利用这种策略培养靶向特定抗原的免疫细胞,但Swanton等人会选择靶向主干抗原的免疫细胞。

这种策略费用极高,但比起一个个靶向治疗最终失败,这种策略成本相对低。Swanton指出,每个疗程的治疗,基本要花费1万到10万美元。如果研究人员能够开发一种治疗转移性癌症的疗法, 那么整个成本-收益模型和健康经济模型会发生翻天覆地的变化。从整体来看,是有助于降低癌症的诊疗成本的。

细胞竞争对手

利用癌症细胞的进化规律,可帮助免疫系统清除癌症细胞。美国Moffitt癌症中心(Moffitt Cancer Center)分子肿瘤学专家Robert Gatenby设立了一个不那么遥远的目标:他希望帮助病人与癌共存。上世纪90年代早期,Gatenby就开始思考癌症进化的问题,当时他就职于费城福克斯蔡斯癌症中心(Fox Chase Cancer Center)。他见过太多癌症复发的病人,他觉得这不像是个生物问题,更像是一种诅咒。“无论你多努力,癌症总会卷土重来。”但当他开始从进化的角度思考癌症时,这个问题就可以理解了。

Gatenby开始尝试对癌症的最佳治疗策略进行数学建模。他的模型表明,许多肿瘤学家使用了错误的治疗策略。通常情况下,医生会选择给予患者最大剂量的化疗,以杀死最多的肿瘤细胞,希望在出现抵抗前消灭肿瘤。

但从近几年的研究表明,在接受治疗以前,耐药细胞株就已经存在。只不过,耐药细胞的数量较少,这是因为耐药有代价,会影响细胞的机能。然而,大量化疗后,耐药细胞比敏感细胞更有生存优势。为了解释这个问题,Gatenby把耐药比喻成伞:如果下雨了,伞是很有用的。但如果不下雨,伞是一个负担。Gatenby认为,可以利用细胞群之间的竞争,管理化疗剂量和试剂。

最近,他使用两种乳腺癌小鼠模型测试这一想法的可行性。当他给对照组小鼠使用常规最大剂量化疗药物紫杉醇,治疗停止后,肿瘤很快复发。他们也曾尝试过,当肿瘤开始缩小时,停止化疗,疗效也没有提高。第三组小鼠起初接受最高剂量的化疗,但一旦动物肿瘤开始缩小,就减轻剂量。第三组治疗方法疗效最好,小鼠存活率最高,五分之三的小鼠可以完全停掉化疗药物。这种疗法根据肿瘤的响应调整,保持药物抵抗和敏感细胞之间的平衡(图“进化策略”)。Gatenby的合作者,亚利桑那州立大学(Arizona State University)的生物学家Carlo Maley表示,这是癌症生物学一个令人振奋的进展,因为这种疗法治疗非常简单。

2015年5月,Moffitt癌症中心开展了试点研究,测试这种适应性疗法能否帮助治疗前列腺癌。医生们会监测病人的PSA(prostate specific antigen, 前列腺特异抗原)——前列腺癌进展的标志物。然后,根据检测结果,确定是使用常规治疗或是停止治疗。研究人员研究了过去的间歇疗法,不过间歇疗法遵循严格的周期控制。适应性治疗中,治疗周期由肿瘤响应决定。Gatenby也计划使用试验中的分子学和临床数据来建立电脑模型,以用于指导未来的适应性治疗。

双重束缚

很多基于癌症进化理论的疗法的研究正在进行中。1月,马萨诸塞州总医院胸部肿瘤学家Jeffrey Engelman等人在《新英格兰医学期刊》(The New England Journal of Medicine)中详细解析了一位52岁转移性肺癌女性患者的案例。该患者的肿瘤中ALK蛋白出现突变,因此医生首先使用克里唑蒂尼阻断ALK蛋白的作用。前18个月,患者响应良好。但后来癌症复发。第二代疗法也失败了,所以医生开始使用仍处于临床试验的第三代疗法。三代疗法在最初一段时间有效,但不到一年,该患者出现肝脏衰竭,不得不住院治疗。然后医生发现,三代治疗使患者的肿瘤出现了一个新的突变,该突变让肿瘤再次对克里唑蒂尼敏感了起来。当他们再次使用克里唑蒂尼治疗时,患者的肝脏恢复了,病情有了好转,最后顺利出院。

对于Engelman博士等人来说,该患者对唑蒂尼恢复敏感是个幸运的意外。但研究人员可以刻意地使用这种策略来治疗肿瘤。Gatenby称这策略为进化的双重束缚,他这样解释道:如果你通过引进鹰来控制老鼠的数量,那么那些喜欢躲藏在草丛中的老鼠就获得了生存优势。此时,你再引进蛇来对付那些爱隐蔽在草丛中的老鼠,那么喜欢在开阔空间活动的老鼠就获得了生存优势。这时,再引入鹰,就能有效解决这些老鼠。同样的想法也适用于癌症。使用疗法A,留下对疗法B更敏感的细胞。然后,疗法A和疗法B交替使用。Gatenby表示,这并不是简单的打地鼠,而是有效利用了癌症的动态进化特点。

澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的癌症研究人员Ben Solomon也计划测试这一策略的有效性。很多肺癌患者携带EGFR基因突变。现在市面上已有一些通过认证的、靶向EGFR突变的药物,但肿瘤易对这些药物产生耐药性。大约一半的病人中,对这类药物的抵抗是由T790M引起。去年,美国FDA批准了一种抑制常规EGFR突变和T790M突变的药物osimertinib,但对该药物起响应的患者往往会在一年内复发。

Solomon等人计划研究患者对osimertinib的响应情况,同时通过追踪血液中的肿瘤DNA,监测耐药性。研究人员期望看到T790M突变的减少。当这种情况发生时,他们会切换到不抑制T790M的第一代EGFR抑制剂。然后,当T790M突变水平上升时,研究人员再适用osimertinib。Solomon认为,这将延缓对osimertinib耐药性的出现。他希望这项试验能很快获得最终批准。

没人能保证这些策略会凑效。但即使实验失败,试验结果将帮助研究人员校正理论,并解开一些谜题。例如,肿瘤中不同基因的细胞如何互动?细胞环境又起到了什么作用?波士顿哈佛医学院(Harvard Medical School)的研究人员Kornelia Polyak指出,癌症研究者往往聚焦在细胞内的突变上,并没有考虑到这些突变的细胞可能会影响其周围的细胞。她认为,这还是一块有待开发的处女地。

肿瘤的动态变化非常复杂,但Engelman并不气馁。临床分析将有助于研究人员了解这种复杂性。他指出,这些研究帮助我们一步步接近正确答案。比起试验失败来,一无所知更让人沮丧。

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