Cell:这个小分子或攻克RAS无成药性难题!
药明康德 · 2016/04/27
RAS基因是一个“臭名昭著”的致癌基因,在超过30%的肿瘤中,这个基因都会产生突变。但自从1982年发现它以来,三十多年过去了,一直没有药物能够成功攻克这个难题。RAS也成为了所谓“无成药性”(Undruggable)靶点。


RAS基因是一个“臭名昭著”的致癌基因,在超过30%的肿瘤中,这个基因都会产生突变。但自从1982年发现它以来,三十多年过去了,一直没有药物能够成功攻克这个难题。RAS也成为了所谓“无成药性”(Undruggable)靶点。

这一情况有望在近期得到解决。在上周发表在著名科学期刊《Cell》上的最新研究中,美国西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的研究人员发现了靶向这一重要基因的新机制。


在研究中,人类首次发现一种称为rigosertib的小分子化合物能够抑制RAS蛋白与多种信号蛋白的结合。之前,科学家们发现一些信号蛋白能够与RAS蛋白相结合,而它们都有一个结构相似的结构域,即RAS 结合结构域(RBD)。有趣的是,rigosertib这个小分子化合物能够模仿RAS蛋白与RBD相结合。换句话说,在含有RAS基因突变的细胞中,rigosertib可以阻断突变的RAS蛋白与其他信号蛋白的相互作用,从而防止RAS基因突变将正常细胞变为肿瘤细胞。细胞培养和小鼠癌症模型的试验结果也证实了使用rigosertib在治疗因RAS基因突变导致的肿瘤上的潜力。

这项研究的另一个重要意义是为靶向RAS蛋白提供了一个新策略,那就是与其专注于无法被药物靶向的RAS蛋白,不如转变角度,靶向与RAS蛋白相结合的RBD。虽然与RAS相结合的信号蛋白多种多样,但是它们含有的RBD的结构相对固定。以此为突破点或许可以找到有效抑制RAS致癌基因作用的小分子抑制剂。要知道,RAS家族 (包括HRAS, KRAS, NRAS)中的基因突变经常出现在肺癌,胰腺癌和结肠癌等最常见和致命的癌症中。倘若这项技术能够进入临床,对于癌症患者的帮助无疑是巨大的。


“这个发现是肿瘤领域的一个重大突破。”西奈山伊坎医学院肿瘤学教授,该项研究的通讯作者,E. Premkumar Reddy博士说。“Rigosertib的作用机制为靶向RAS致癌基因提供了一个新的方向。当今的研究重点是利用从对rigosertib研究中获得的信息来设计下一代靶向RAS的小分子疗法。令人兴奋的是,我们最近发现了几种化合物,它们的效果比rigosertib还要好!”

所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。如若转载请联系原作者。
查看更多
  • A Small Molecule RAS-Mimetic Disrupts RAS Association with Effector Proteins to Block Signaling

    Oncogenic activation of RAS genes via point mutations occurs in 20%–30% of human cancers. The development of effective RAS inhibitors has been challenging, necessitating new approaches to inhibit this oncogenic protein. Functional studies have shown that the switch region of RAS interacts with a large number of effector proteins containing a common RAS-binding domain (RBD). Because RBD-mediated interactions are essential for RAS signaling, blocking RBD association with small molecules constitutes an attractive therapeutic approach. Here, we present evidence that rigosertib, a styryl-benzyl sulfone, acts as a RAS-mimetic and interacts with the RBDs of RAF kinases, resulting in their inability to bind to RAS, disruption of RAF activation, and inhibition of the RAS-RAF-MEK pathway. We also find that ribosertib binds to the RBDs of Ral-GDS and PI3Ks. These results suggest that targeting of RBDs across multiple signaling pathways by rigosertib may represent an effective strategy for inactivation of RAS signaling.

    展开 收起
发表评论 我在frontend\modules\comment\widgets\views\文件夹下面 test