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Cell:这个小分子或攻克RAS无成药性难题!

2016/04/27 来源:药明康德
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导读
RAS基因是一个“臭名昭著”的致癌基因,在超过30%的肿瘤中,这个基因都会产生突变。但自从1982年发现它以来,三十多年过去了,一直没有药物能够成功攻克这个难题。RAS也成为了所谓“无成药性”(Undruggable)靶点。


RAS基因是一个“臭名昭著”的致癌基因,在超过30%的肿瘤中,这个基因都会产生突变。但自从1982年发现它以来,三十多年过去了,一直没有药物能够成功攻克这个难题。RAS也成为了所谓“无成药性”(Undruggable)靶点。

这一情况有望在近期得到解决。在上周发表在著名科学期刊《Cell》上的最新研究中,美国西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的研究人员发现了靶向这一重要基因的新机制。


在研究中,人类首次发现一种称为rigosertib的小分子化合物能够抑制RAS蛋白与多种信号蛋白的结合。之前,科学家们发现一些信号蛋白能够与RAS蛋白相结合,而它们都有一个结构相似的结构域,即RAS 结合结构域(RBD)。有趣的是,rigosertib这个小分子化合物能够模仿RAS蛋白与RBD相结合。换句话说,在含有RAS基因突变的细胞中,rigosertib可以阻断突变的RAS蛋白与其他信号蛋白的相互作用,从而防止RAS基因突变将正常细胞变为肿瘤细胞。细胞培养和小鼠癌症模型的试验结果也证实了使用rigosertib在治疗因RAS基因突变导致的肿瘤上的潜力。

这项研究的另一个重要意义是为靶向RAS蛋白提供了一个新策略,那就是与其专注于无法被药物靶向的RAS蛋白,不如转变角度,靶向与RAS蛋白相结合的RBD。虽然与RAS相结合的信号蛋白多种多样,但是它们含有的RBD的结构相对固定。以此为突破点或许可以找到有效抑制RAS致癌基因作用的小分子抑制剂。要知道,RAS家族 (包括HRAS, KRAS, NRAS)中的基因突变经常出现在肺癌,胰腺癌和结肠癌等最常见和致命的癌症中。倘若这项技术能够进入临床,对于癌症患者的帮助无疑是巨大的。


“这个发现是肿瘤领域的一个重大突破。”西奈山伊坎医学院肿瘤学教授,该项研究的通讯作者,E. Premkumar Reddy博士说。“Rigosertib的作用机制为靶向RAS致癌基因提供了一个新的方向。当今的研究重点是利用从对rigosertib研究中获得的信息来设计下一代靶向RAS的小分子疗法。令人兴奋的是,我们最近发现了几种化合物,它们的效果比rigosertib还要好!”

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