Cell: 精准到单个细胞 p53动态对化疗影响
2016/05/01
发表在4月21日Cell上的最新研究利用活细胞成像,研究p53的动力学水平在化疗药物对肠癌细胞杀伤作用中的效果。


很多化疗药物只能杀死一小部分癌细胞,限制了它们的疗效。发表在4月21日Cell上的最新研究利用活细胞成像,研究p53的动力学水平在化疗药物对肠癌细胞杀伤作用中的效果。

p53蛋白的阈值机制

在很多类型的癌症中,转录因子p53在细胞对化疗引起的DNA损伤的反应中起主要作用。DNA损伤的试剂打破了p53和它的转录目标以及负调控因子Mdm2之间的作用。增加的p53的量触发下游多个基因的转录程序,包括细胞凋亡和细胞周期阻滞。

之前的研究已经提出了一个根据p53蛋白的阈值机制。在这些模型中,低水平的p53触发细胞周期阻滞,高水平的p53诱导细胞凋亡。最近的研究已经表明p53的动态变化在DNA修复和细胞周期基因中起作用,但是个体细胞的p53动态差异以及这些差异对化疗异质性反应的潜在影响在本文之前尚未探索。

p53动态在化疗药物杀伤作用中的效果

所以这篇文章研究了p53动态在化疗药物Cisplatin杀伤作用中的效果。Cisplatin即顺铂,是一种广泛使用的化疗药物,会形成DNA的交联,对快速生长的癌细胞有高度毒性。人结肠癌细胞由中间剂量的Cisplatin处理,显示不同的反应。一小部分细胞死亡,而其它细胞周期阻滞。

通过对Cisplatin处理的细胞中p53水平的量化,研究人员发现了一个细胞凋亡与p53动力学之间的强大联系。具体而言,凋亡的细胞比生存的积累p53更早和更快。研究发现生存下来或死亡的细胞p53的水平都一样,这表明了细胞的死亡并不是由一个固定的p53阈值所确定的。相反的,细胞死亡的可能性取决于时间和p53的水平。细胞必须到达一个p53的阈值来执行凋亡,这个阈值随时间增加。

研究结果进一步表明细胞凋亡阈值随着时间而增加并不是由于p53活性的减少。相反的是由于细胞凋亡的抑制剂(IAP)家族基因的上调。增加的IAP表达分别抑制两个凋亡途径。这两个途径由它们是否依赖caspase-8/Rip1而区分。LCL-161,一个抑制IAP蛋白的小分子目前在临床试验中,可以显著地消除随时间带来的p53凋亡阈值的增加。


提供了新的癌症治疗方法

通过调整蛋白质动态水平的疗法提供了治疗的新机会。对IAP蛋白动态变化的量化理解,它们在个体细胞中有怎样的差异,和p53诱导率相对应的比例,这些对于设计有效的治疗方法很重要。例如该文章的研究工作表明由第一轮治疗诱导的高IAP蛋白水平会减少第二轮治疗效果的有效性。所以直到IAP蛋白回到基础水平前,采取一个药物空白期再施用其它治疗被证明是有益的。

这个研究强调了检测几个关键因子对应化疗的动态响应的重要性,这样可以确定抗性的机制和优化组合疗法的时机;指出了p53动力学水平是抗Cisplatin疗法的关键节点,显示了研究个体细胞行为对设计有效药物组合的重要性。

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