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Cell子刊:潜藏的线粒体DNA突变,可能会破坏iPSC治疗价值

2016/04/18 来源:生物通
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导读
4月14日,《Cell Stem Cell》一项研究指出,随着年龄的增长,人类线粒体DNA中会积累突变。这一发现,对于使用诱导多能干细胞治疗疾病有重要意义。如果iPS细胞来源于一位上了年纪的病人的细胞,那么可能就含有错误的线粒体DNA,这可能削弱“诱导多能性”细胞的治疗价值。


4月14日,《Cell Stem Cell》发表的一项研究指出,随着年龄的增长,人类线粒体DNA中会积累突变。这一发现,对于使用诱导多能干细胞(iPSC)的潜在疗法有重要意义,iPSC是从患者的皮肤细胞生成,并可用于修复受损组织或器官。如果“诱导多能性”细胞来源于一位上了年纪的病人的细胞,那么可能就含有错误的线粒体DNA,这可能削弱“诱导多能性”细胞的治疗价值。

因此,本文共同资深作者、美国俄勒冈健康与科学大学胚细胞和基因治疗中心主任Shoukhrat Mitalipov和辛辛那提儿童医院线粒体医学项目主任、医学遗传学家、华人教授黄涛生(Taosheng)表示,用于治疗用途的iPS细胞系,应该进行筛查,以发现线粒体DNA突变。

Shoukhrat Mitalipov是国际上著名的干细胞技术应用于线粒体疾病治疗领域的专家,曾在2007年成功建立出灵长类动物猴子的克隆干细胞系,曾经入选《Nature》2013年度十大人物,也被称为克隆“酋长”和“线粒体狂人”。黄涛生博士早年毕业于福建医学院,1986年在第三军医大学获得硕士学位,博士毕业于美国西奈山医学院,现任美国辛辛那提大学、辛辛那提儿童医院终身教授,多项突破性成果被刊登在权威学术期刊上。

黄教授说:“人们只倾向于研究核基因组。但是,如果你想在一个人身上使用‘诱导多能性’细胞,你就必须检查线粒体基因组的突变。”

线粒体DNA包含支持基本需要的基因,如作为细胞的能源生产。虽然每个细胞储存着两份核DNA,在单个细胞中可能有一千份线粒体基因组的副本。这些副本都可能包含突变的和健康的线粒体DNA。黄教授说:“我们称之为斑点效应。每一个细胞可能都是不同的。彼此相邻的两个细胞,可能有不同的突变或不同百分比的突变。”

这些突变可以在“诱导多能性”细胞中被复制。在创建一个治疗性的iPS细胞系之前,要从患者身上收集一组细胞。这些细胞会进行突变检测。如果测试人员利用Sanger测序,这种旧技术不像新一代测序那样敏感,发生在不到百分之二十的样本中的任何突变,将不会被发现。但是,线粒体DNA突变可能发生在细胞库中不到百分之二十的线粒体中。因此,突变率尚不清楚。Mitalipov说:“这些线粒体突变实际上是隐蔽性的。”

但是在制备iPS细胞系的过程中,研究人员扩大了来自患者组织切片的单个细胞的克隆。在iPS细胞系中的每一个细胞,都将包含与最初成熟细胞相同的线粒体DNA突变。所以,Mitalipov和黄涛生博士不是研究一个iPS细胞系,而是从每个患者组织样本中获得了10个iPS细胞克隆,并进行了测序,以更好的理解线粒体DNA突变率。

他们采集了24岁到72岁之间的人群的血液和皮肤样本。当他们测试样品寻找线粒体DNA突变时,发现突变的水平很低。但是当他们对iPS细胞系进行测序时,他们发现了更高数量的线粒体DNA突变,尤其是在超过60岁的患者的细胞中。他们还发现,在一个细胞内含有突变的线粒体比例更高。一个细胞内突变的线粒体DNA含量越高,就对细胞功能的损害越大。

因为每个iPS细胞系是从一个不同的细胞制备而来的,因此,每一个细胞系可能包含不同类型的线粒体DNA突变和突变负载。为了选择受损最小的细胞系,作者建议筛查每个病人的多个细胞系。黄教授说:“这是一个好主意,检查iPS克隆寻找线粒体DNA突变,并确保你挑选到了一个好的细胞系。”

Mitalipov教授说,线粒体基因组相对较小,只包含37个基因,因此使用新一代测序筛选,应该可行的。这应该是相对便宜和办得到的。

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