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博生吉杨林博士团队T细胞淋巴瘤新成果

2016/04/14 来源:博生吉细胞治疗
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导读
经过潜心研发,杨林教授领导的研发团队成功开发了高效、特异的靶向T细胞淋巴瘤的CD7纳米抗体免疫毒素。该成果已申报国际发明专利,于近日发表在《Oncotarget》上。


经过潜心研发,杨林教授领导的研发团队成功开发了高效、特异的靶向T细胞淋巴瘤的CD7纳米抗体免疫毒素。该成果已申报国际发明专利,于近日发表在《Oncotarget》上。

众所周知,在过去的几十年里,对B细胞来源的白血病和淋巴瘤的临床治疗取得了很大的进展。然而在T细胞起源的白血病和淋巴瘤中,仅仅只有少数的T急性淋巴细胞白血病(T-ALL)或者外周T细胞淋巴瘤(PTCL)病人获得了长期无肿瘤生存。外周T淋巴细胞瘤(PTCL)归属于罕见病范畴,至少有18种不同的病理亚型,十分复杂。目前临床上缺乏标准药物推荐治疗手段,对常规化疗反应率低,易复发,5年总生存率仅在25%左右。而且,当T细胞白血病或者淋巴瘤患者一旦对化疗产生耐药或者出现复发,临床治疗手段就会变得十分有限,病人的生存期也随之变得很短。因此高效的、能够避免多药耐药性机制,而且对治疗人T细胞恶性肿瘤具有良好特异性和疗效的新疗法具有十分重要的科学和临床意义。在新的治疗药物开发中,由毒素和肿瘤细胞特异性的抗体片段或者配体等融合构成的重组免疫毒素被认为是新药研发的主要方向,特别是对于化疗耐药的T细胞肿瘤而言。

运用免疫毒素的一个关键要素就是选择肿瘤细胞适合的靶点。许多研究已经证明CD7分子表达在大多数T细胞淋巴瘤和白血病细胞表面,而在一小部分正常T淋巴细胞上缺失,这就使得CD7分子成为一个理想的靶点。CD7分子作为治疗靶点的另外一个优势就是当它和抗体或者抗体衍生物结合后会迅速内化,这使得针对CD7分子的抗体非常适合作为药物运输工具。由于上述优点,已经有各种CD7特异性的免疫毒素被制备出来,并被应用于抗T细胞白血病或者淋巴瘤的治疗尝试中。然而,大多数的研究主要采用植物毒素,如蓖麻毒素,皂草素及其衍生物。但这些毒素由于缺乏足够的安全性和疗效而未获得临床批准。另一种免疫毒素,截短形式的假单胞菌外毒素A(ETA或PE38)融合到CD7的单链抗体片段(scFv),被报道可造成约20%原代白血病细胞死亡。由于杀伤效率有限,该研究小组没有进一步评估体内抗白血病的疗效。这意味着T细胞白血病细胞可能对ETA不敏感或者该研究小组报道的CD7单链抗体需要进一步的改进。事实上,由ETA构成的抗CD22免疫毒素在用于B细胞白血病患者的临床试验中表现出了令人印象深刻的临床应答,达到了46%的完全缓解,而且无明显的剂量限制性毒性,这表明ETA至少对一些淋巴细胞是敏感的。因此,研制新的抗CD7抗体或者可变区片段有可能为我们提高针对T细胞淋巴瘤和白血病免疫毒素功效提供新的选择。

据本项目的主要完成者、杨林教授的博士生汤金乐介绍说:纳米抗体之所以被选择作为要开发的新型抗CD7抗体,是因为纳米抗体来自骆驼重链抗体的重链可变区,具有诸多杰出的理化性质,使它们成为了靶向递送生物活性药物的优秀候选者。研究人员已经证明纳米抗体可以与毒素和其他功能性分子偶联,然后用这些偶联物去靶向细胞,对癌症和其他疾病进行治疗。


图解:单价免疫毒素PG001的设计与分析

在临床需求的巨大推动下,汤金乐博士生和团队成员一道,通过提取免疫后的骆驼外周血淋巴细胞,构建了纳米抗体噬菌体文库,用生物淘洗的方法筛选获得抗CD7的纳米抗体。成功鉴定了具有高特异性和亲和力(~15nM)的抗CD7纳米抗体——VHH6。基于VHH6的单价免疫毒素(PG001)和双价免疫毒素(PG002)被证实对CD7阳性细胞保持有高度的特异性,亲和力分别约为16nM和4nM。这两种毒素高效地以抗原依赖型方式促进CD7阳性白血病细胞发生凋亡,但是对CD7阴性的人多发性骨髓瘤细胞和人肺癌细胞增殖的没有影响。特别需要指出的是,免疫毒素PG002对CD7阳性白血病细胞的半有效浓度范围为30pM—23pM,显示出PG001和PG002,特别是PG002在治疗CD7阳性白血病上的巨大潜力。此外,PG002在单剂量为100ng/ml浓度条件下就能有效介导新鲜收集的T-ALL和AML患者原代细胞凋亡。在异种移植肿瘤模型中,PG001和PG002能够防止CEM细胞的增殖,可显著延长小鼠的生存期。其中,PG002相比于PG001在肿瘤模型中的治疗效果更为突出。


图解:二价免疫毒素PG002的设计与分析

总之,杨林教授团队开发的单价(PG001)和二价(PG002)CD7纳米抗体免疫毒素以抗原特异性的方式,在低浓度条件下即可有效杀伤CD7阳性T-ALL细胞系和新鲜T-ALL和AML病人来源的细胞,可显著延长异种移植肿瘤小鼠的生存,值得进一步开展临床前和临床试验研究,从而可以评价它们的抗CD7+的T细胞/NK细胞/NKT细胞淋巴瘤和白血病的潜能。据了解,杨林教授团队正在推进人源化CD7纳米抗体免疫毒素的制备,力争早日开展临床试验。

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