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1.1类化学药品研究:从研发到上市

2016/04/17 来源:药物一致性评价/synth
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导读
1.1类化学药品,指未在国内外上市销售的药品,通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂。新药从研发到上市的过程中需进行的工作包括本文内容。


1.1类化学药品,指未在国内外上市销售的药品,通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂。新药从研发到上市的过程中需进行的工作包括:

(1)药物临床前研究(药物的合成工艺、提取方法、理化性质、纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性)

(2)药理、毒理、动物药代动力学研究等

(3)申请获得临床试验批件

(4)进行临床试验(包括生物等效性试验)研究

(5)新药申请、获得新药证书和药品批准文号

(6)药品生产上市,上市后监测

具体需进行的工作如下:

1. 药学研究

包括:合成工艺、剂型选择、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等

1.1 原料药的制备研发及生产工艺研究

原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段:1、确定目标化合物;2、设计合成路线;3、制备目标化合物;4、结构确证;5、工艺优化;6、中试研究和工业化生产。

原料药生产工艺的研究:包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件(温度、压力、时间、催化剂等)和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等,并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物,及工艺验证。

1.2 制剂处方及工艺研究

应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证。制剂研究的基本内容一般包括以下方面:1、剂型选择;2、处方研究;3、制剂工艺研究;4、药品包装材料(容器)的选择;5、质量研究和稳定性研究。

1.3 确证化学结构或组份

根据化合物(药物)的结构特征制订科学、合理、可行的研究方案,制备符合结构确证研究要求的样品,进行有关的研究,对研究结果进行综合分析,确证测试品的结构;该过程主要包括化合物的名称,样品的制备,理化常数的研究,样品的测试及综合解析等;常用的分析测试方法有紫外可见吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱、质谱、比旋度、X-射线单晶衍射或/和X-射线粉末衍射、差示扫描量热法、热重等。

1.4 质量研究

原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行,一般研究项目包括:性状(外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性等;溶解度;熔点或熔距;旋光度或比旋度;吸收系数等)、鉴别(化学反应法、色谱法和光谱法等)、检查(一般杂质;有关物质,是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物,以及贮藏过程中的降解产物等;残留溶剂;晶型;粒度;溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度;干燥失重和水分;异构体等)和含量测定等几个方面。

药物制剂的质量研究,通常应结合制剂的处方工艺研究进行,质量研究的内容应结合不同剂型的质量要求确定。与原料药相似,制剂的研究项目一般亦包括性状(考察样品的外形和颜色)、鉴别(一般至少采用二种以上不同类的方法,如化学法和HPLC法等)、检查(含量均匀度;溶出度;释放度;杂质;脆碎度;pH值;异常毒性、升压物质、降压物质;残留溶剂等)和含量测定等几个方面。

方法学验证内容,包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等。

1.5 建立药品质量标准

质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式,并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等,应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度,有不同的,应详细说明。标准品或对照品,说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。药品标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。

1.6 药物稳定性研究

稳定性研究内容可分为影响因素试验(一般包括高温、高湿、光照试验)、加速试验(在超常条件下进行)、长期试验(在上市药品规定的贮存条件下进行)等。通过对影响因素试验、加速试验、长期试验获得的药品稳定性信息进行系统的分析,确定药品的贮存条件、包装材料/容器和有效期。

2. 药理毒理研究

包括:药效学、作用机制、一般药理、毒理、药代动力学等

2.1 主要药效学试验

2.2 一般药理学试验

目的:确定药物可能关系到人的安全性的非期望药理作用;评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用;研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。选用的模型:整体动物、离体器官及组织、体外培养的细胞、细胞片段、细胞器、受体、离子通道和酶等。整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等,动物选择应与试验方法相匹配,同时还应注意品系、性别及年龄等因素。安全药理学的核心组合实验用于研究受试物对重要生命功能的影响,包括对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统通等重要器官系统的研究。

2.3 急性毒性试验

研究动物一次或24小时内多次给予受试物后,一定时间内所产生的毒性反应。一般应选用一种啮齿类动物加一种非啮齿类动物至少两种哺乳动物,雌雄各半,不同给药途径进行急性毒性试验。给药后,一般连续观察至少14天,观察的间隔和频率应适当,以便能观察到毒性反应出现的时间及其恢复时间、动物死亡时间等。急性毒性试验的结果可作为后续毒理研究剂量选择的参考,也可提示一些后续毒性研究需要重点观察的指标。此外,根据不同途径给药时动物的反应情况,初步判断受试物的生物利用度,为剂型开发提供参考。

2.4 长期毒性试验

选用啮齿类和非啮齿类两种实验动物。原则上应与临床用药途径一致,长期毒性试验的给药期限通常与拟定的临床疗程、临床适应证和用药人群有关。试验期间,应对动物进行外观体征、行为活动、摄食量、体重、粪便性状、给药局部反应、血液学指标、血液生化学指标等的观测。非啮齿类动物还应进行体温、心电图、眼科检查和尿液分析。给药结束后,应对动物(除恢复期观察动物)进行全面的大体解剖,主要脏器应称重并计算脏器系数。进行组织病理学检查。

2.5 过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性试验

刺激性是指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应,若给药部位产生了不可逆性的组织损伤则称为腐蚀性。刺激性试验是观察动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应。一般每个试验选择一种动物进行评价。给药频率和期限应依据拟定临床应用的情况来决定。

过敏性又称超敏反应,指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应,是异常或病理性免疫反应。光敏性包括光毒性(光刺激性)和光过敏性(光变态反应)两类,光毒性是由光诱导的非免疫性的皮肤对光的反应,药物可通过直接作用或通过血循环间接作用。进行何种过敏性研究应根据药物自身特点(如化学结构等)、其他药理毒理的实验结果,特别是长期毒性试验的结果、临床适应症及给药方式等确定。具体试验方法的选择应根据给药途径,以及需考察的过敏性可能的发生机制确定,并应阐明合理性。由于实验动物模型的局限性,如目前仍无理想的Ⅱ和Ⅲ型过敏反应的动物模型;光过敏性动物模型的临床意义尚不明确等,因此一些药物的过敏性临床前评价可采取灵活的方式,但应有充分的理由,并应在医师使用手册和说明书中详细描述其可能的毒性,临床研究时进行相应的考察。

溶血性是指药物制剂引起的溶血和红细胞凝聚等反应。溶血性反应包括免疫性溶血与非免疫性溶血。凡是注射剂和可能引起免疫性溶血或非免疫性溶血反应的其他药物制剂均应进行溶血性试验。

2.6 遗传毒性试验

对药物而言,需对潜在的遗传毒性进行全面评价,遗传毒性试验可用作鉴定体细胞诱变剂、生殖细胞诱变剂和潜在的致癌物。目前,遗传毒性试验方法较多,所使用的生物材料多种多样,可以利用原核细胞到真核细胞直至高等哺乳动物细胞在体外进行添加或不添加代谢活化物质的试验,也可在整体动物上进行体内试验;根据试验检测的遗传终点可将检测方法分为三大类,即基因突变、染色体畸变、DNA损伤与修复;从试验系统来分,遗传毒性试验可分为体内试验和体外试验。遗传毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案选择合理的试验方法,设计适宜的试验方案,并综合上述信息对试验结果进行全面的分析评价。

遗传毒性试验方法有多种,但没有任何单一试验方法能检测出所有的遗传毒性物质,因此,通常采用体外和体内遗传毒性试验组合的方法,以减少遗传毒性物质的假阴性结果。这些试验相互补充,对结果的判断应综合考虑。推荐的标准试验组合:1、一项体外细菌基因突变试验;2、一项采用哺乳动物细胞进行的体外染色体损伤评估试验,或体外小鼠淋巴瘤tk试验;3、一项采用啮齿类动物造血细胞进行的体内染色体损伤试验。对于结果为阴性的受试物,完成上述三项试验组合通常可提示其无遗传毒性。对于标准试验组合得到阳性结果的受试物,根据其治疗用途,可能需要进行进一步的试验。

2.7 致癌试验

对于临床预期连续用药6个月以上(含6个月)或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物,均应提供致癌性试验或文献资料。新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的;在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的;致突变试验结果为阳性的药物,也需进行致癌试验。

目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据,不仅有助于判断是否需要进行致癌试验,而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗费大量时间和动物资源,只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时,才应进行致癌试验。当需要进行致癌试验时,通常应在申请上市前完成。若对患者人群存在特殊担忧,在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验。

2.8 依赖性试验

适用范围:1、与已知具有潜在依赖性化合物结构相似的新的化合物;2、作用于中枢神经系统,产生明显的镇痛、镇静、催眠及兴奋作用的药物;3、复方中含有已知较强依赖性成分的药物;4、直接或间接作用于中枢阿片受体、大麻受体、多巴胺受体、去甲肾上腺素受体、5-羟色胺受体、N-胆碱受体、γ-氨基丁酸受体、苯二氮卓受体等受体的药物;5、已知代谢物中有依赖性成份;6、拟用于戒毒的药物; 7、原认为不具依赖性,而在临床研究或临床应用中发现有依赖性倾向的药物。

常用实验动物包括小鼠、大鼠、猴等,一般情况下选用雄性动物,必要时增加雌性动物。通常选用大、小鼠,对于高度怀疑具有致依赖性潜能的药物,而啮齿类动物试验结果为阴性,则应选择灵长类动物。离体试验系统可用于支持性研究(如研究药物的活性特点和作用机理),常用离体试验系统主要包括:离体器官、组织、细胞、亚细胞器、受体、离子通道和酶等。

药物依赖性研究一般包括神经药理学试验(利用神经药理学方法,对行为学效应和神经递质进行测定,初步判断受试物有无依赖性倾向,这些内容可通过药效学试验、一般药理学试验或毒理学试验进行观察,)、躯体依赖性试验(自然戒断试验、催促戒断试验、替代试验)和精神依赖性试验(这是一种主观体验,只能间接用药物所导致的动物行为改变来反映,常选用的方法有:自身给药试验、药物辨别试验、条件性位置偏爱试验、行为敏化试验)三部分内容。为了获得足够的药物依赖性信息,药物依赖性研究内容的选择需要参考药效学、一般药理学及其他毒理学试验结果,同时至少应进行躯体依赖性试验(自然戒断和催促戒断)和一项精神依赖性试验。有强烈精神活性并拟用于改变精神神经活动的药物,应有灵长类动物试验数据。

2.9 非临床药代动力学试验

是指所申请药物的体外和体内(动物)药代动力学(吸收、代谢、分布、排泄)试验。1类药物,一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究。1类药物中“用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂”,应当进行消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学(一般为急性毒性)等反映其立题合理性的研究或者相关文献资料。在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性(与药理作用无关)明显增加时,还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑,提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性(一般为3个月以内)或者其他毒理研究资料(如生殖毒性)。对于存在明显安全性担忧(如安全性范围比较小、给药剂量明显增加)的缓、控释制剂,一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。

一般采用成年和健康的动物,常用小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。动物选择的一般原则如下: 首选动物尽可能与药效学和毒理学研究一致;尽量在清醒状态下试验,动力学研究最好从同一动物多次采样;创新性的药物应选用两种或两种以上的动物,其中一种为啮齿类动物;另一种为非啮齿类动物(如犬、小型猪或猴等),其他药物,可选用一种动物,建议首选非啮齿类动物;经口给药不宜选用兔等食草类动物。动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组,其高剂量最好接近最大耐受剂量,中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。主要考察在所试剂量范围内,药物的体内动力学过程是属于线性还是非线性,以利于解释药效学和毒理学研究中的发现,并为新药的进一步开发和研究提供信息。所用的给药途径和方式,应尽可能与临床用药一致。生物样品的药物分析方法包括色谱法、放射性核素标记法、免疫学和微生物学方法。应根据受试物的性质,选择特异性好、灵敏度高的测定方法。

研究项目:1、血药浓度-时间曲线;2、吸收(生物利用度);3、分布(选用大鼠或小鼠做组织分布试验较为方便,选择一个剂量给药后,至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌等组织的浓度,以了解药物在体内的主要分布组织);4、排泄(记录药物自粪、尿、胆汁排出的速度及总排出量);5、与血浆蛋白的结合(如平衡透析法、超过滤法、分配平衡法、凝胶过滤法、光谱法等,根据药物的理化性质及试验室条件,可选择使用一种方法进行至少3个浓度的血浆蛋白结合试验,每个浓度至少重复试验三次,以了解药物的血浆蛋白结合率是否有浓度依赖性);6、生物转化(创新性的药物,尚需了解在体内的生物转化情况,包括转化类型、主要转化途径及其可能涉及的代谢酶;对于新的前体药物, 除对其代谢途径和主要活性代谢物结构进行研究外, 尚应对原形药和活性代谢物进行系统的药代动力学研究);7、对药物代谢酶活性的影响(用底物法观察对动物和人肝微粒体P450酶的抑制作用,比较种属差异)。

3. 申请进行临床试验

获得《药物临床试验批件》是新药研发历程中的一个重要的里程碑。

设计临床试验计划及研究方案,临床试验计划及研究方案应对拟定的适应症、用法用量等临床试验的重要内容进行详细描述,并有所报送的研究资料支持。编写临床研究者手册,所申请药物已有的临床试验资料和非临床试验资料的摘要汇编,目的是向研究者和参与试验的其他人员提供资料,帮助他们了解试验药物的特性和临床试验方案。准备知情同意书样稿、获得伦理委员会批准件。

完成临床前研究和上述工作后,填写《药品注册申请表》,报送资料。申请通过后,获得《药物临床试验批件》。

4. 临床试验

属注册分类1和2的,应当进行临床试验。

临床试验,指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究,以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验药物的疗效与安全性。临床试验分为I、II、III、IV 期。I 期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据,最低病例数20至30例。II 期临床试验:治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,也包括为III 期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的,采用多种形式,包括随机盲法对照临床试验,最低病例数100例。III 期临床试验:治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验最低病例数300例。IV 期临床试验:新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应,评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等,最低病例数2000例。生物等效性试验,是指用生物利用度研究的方法,以药代动力学参数为指标,比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂,在相同的试验条件下,其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

4.1 新药的临床药代动力学研究

在药物临床试验阶段,新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容:1、健康志愿者药代动力学研究(包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物-药物的药代动力学相互作用研究);2、目标适应症患者的药代动力学研究;3、特殊人群药代动力学研究,(包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究)。目前常用的分析方法有:1、色谱法:气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱-质谱联用法(LC-MS、LC-MS-MS,GC-MS,GC-MS-MS)等,可用于大多数药物的检测;2、免疫学方法:放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等,多用于蛋白质多肽类物质检测;3、微生物学方法,可用于抗生素药物的测定。从目前发展看,生物样品的分析一般首选色谱法。为了保证分析方法可靠,必须对方法进行充分确证,一般应进行以下几方面的考察:特异性、标准曲线和定量范围、定量下限、精密度与准确度、样品稳定性、提取回收率、微生物学和免疫学方法确证、方法学质控。

4.2 生物利用度和生物等效性研究

生物利用度(BA):是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂(通常认为静脉制剂生物利用度为100%)为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量;相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂(如片剂和口服溶液)为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。生物等效性(BE):是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下,服用相同剂量,其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE 研究是指用BA 研究方法,以药代动力学参数为终点指标,根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列:药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法。

4.3 临床试验申办者的职责

申办者负责发起、申请、组织、监查和稽查一项临床试验,并提供试验经费;向国家食品药品监督管理局递交临床试验的申请,也可委托合同研究组织执行临床试验中的某些工作和任务;选择临床试验的机构和研究者,认可其资格及条件以保证试验的完成;提供研究者手册,其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的(包括以前的和正在进行的试验)资料和数据;在获得国家食品药品监督管理局批准并取得伦理委员会批准件后方可按方案组织临床试验。

申办者、研究者共同设计临床试验方案,述明在方案实施、数据管理、统计分析、结果报告、发表论文方式等方面职责及分工,签署双方同意的试验方案及合同。

申办者向研究者提供具有易于识别、正确编码并贴有特殊标签的试验药物、标准品、对照药品或安慰剂,保证质量合格,并建立试验用药品的管理制度和记录系统。

申办者任命合格的监查员,并为研究者所接受。申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统,可组织对临床试验的稽查以保证质量。

申办者应与研究者迅速研究所发生的严重不良事件,采取必要的措施以保证受试者的安全和权益,并及时向药品监督管理部门和卫生行政部门报告,同时向涉及同一药物的临床试验的其他研究者通报。

申办者中止一项临床试验前,须通知研究者、伦理委员会和国家食品药品监督管理局,并述明理由。

申办者负责向国家食品药品监督管理局递交试验的总结报告。

申办者应对参加临床试验的受试者提供保险,对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保,但由医疗事故所致者除外。

研究者不遵从已批准的方案或有关法规进行临床试验时,申办者应指出以求纠正,如情况严重或坚持不改,则应终止研究者参加临床试验并向药品监督管理部门报告。

5. 新药申请

完成临床试验后,向SFDA提交临床试验总结报告、统计分析报告及数据库,填写《药品注册申请表》,申报申请生产的资料。

化学药品注册申报需提交的资料包括:1、药品名称(包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音,并注明其化学结构式、分子量、分子式等);2、证明性文件;3、立题目的与依据;4、对主要研究结果的总结及评价;5、药品说明书、起草说明及相关参考文献;6、包装、标签设计样稿;7、药学研究资料综述;8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料;9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料;10、质量研究工作的试验资料及文献资料;11、药品标准及起草说明,并提供标准品或者对照品;12、样品的检验报告书;13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书;14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料;15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准;16、药理毒理研究资料综述;17、主要药效学试验资料及文献资料;18、一般药理学的试验资料及文献资料;19、急性毒性试验资料及文献资料;20、长期毒性试验资料及文献资料;21、过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料;22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料;23、致突变试验资料及文献资料;24、生殖毒性试验资料及文献资料;25、致癌试验资料及文献资料;26、依赖性试验资料及文献资料;27、非临床药代动力学试验资料及文献资料;28、国内外相关的临床试验资料综述;29、临床试验计划及研究方案;30、临床研究者手册;31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件;32、临床试验报告。

申请注册分类1的品种,报送资料项目1-30(资料项目6除外);临床试验完成后应根据临床期间进行的各项研究的结果,重新整理报送资料项目1-32的全部资料。其中,项目22是1.5类所需资料,1.1类药物不用报送项目22相关资料。

审批通过后,获得新药证书、药品批准文号。

6. 药品生产上市

新药批准生产之日起5年内为新药监测期,SFDA在此时期内不批准其他企业生产、改变剂型和进口。药品生产企业应考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况,并每年向所在省药品监督管理部门报告。

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