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盘点 | 深度解读细胞免疫疗法

2016/04/13 来源:药明康德
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导读
细胞免疫疗法是一种与传统药物截然不同的癌症治疗方法。在针对肿瘤的细胞免疫治疗中,扮演核心作用的是一种称为T细胞的免疫细胞。对于健康的个人,T细胞就像一个“巡逻警察”,能够识别并杀死被感染或异常的细胞,这包括癌细胞。不过,癌细胞也会通过演化“伪装”逃避T细胞监控,从而在人体内发展壮大。


细胞免疫疗法是一种与传统药物截然不同的癌症治疗方法。

在针对肿瘤的细胞免疫治疗中,扮演核心作用的是一种称为T细胞的免疫细胞。对于健康的个人,T细胞就像一个“巡逻警察”,能够识别并杀死被感染或异常的细胞,这包括癌细胞。不过,癌细胞也会通过演化“伪装”逃避T细胞监控,从而在人体内发展壮大。

最近几年,科学家找到了办法重新“教会”T细胞识别肿瘤细胞。药明康德合作伙伴Juno Therapeutics是该领域最前沿的公司之一。Juno拥有两种不同的方法,分别叫做嵌合抗原受体(CAR)技术和T细胞受体(TCR)技术。两种方法都可以改造并激活患者自身的T细胞,并使它们攻击癌细胞。其中CAR可以引导T细胞直接识别癌细胞表面表达的特殊蛋白质,TCR技术则能为T细胞提供一个具有特异性的T细胞受体,从而识别不论细胞内还是细胞外的蛋白片段。

嵌合抗原受体(CAR)技术

嵌合抗原受体(CAR)是CAR-T的核心部件,它赋予了T细胞识别肿瘤抗原的能力,这也使得经过CAR改造的T细胞相较于天然T细胞受体(TCR)能够识别更广泛的目标。CAR的基础设计中包括一个肿瘤相关抗原结合区(通常是单链抗体,scFv),一个间隔区、跨膜结构域和一个位于细胞内的共刺激域。这些区域的不同设计都会对CAR-T效果产生影响。


抗原结合区(Targeting Element)

抗原结合区是T细胞炼成“火眼金睛“的关键所在,这段通常使用单链抗体(scFv)识别目标蛋白。scFv是抗体特异性识别目标蛋白(抗原)的部分,当它被表达在T细胞表面的后,可以结合癌细胞上的目标蛋白(比如著名的CD19),从而激活T细胞。

间隔区和跨膜结构域(Spacer and Transmembrane Domain)

间隔区(Spacer)一端连接着位于细胞外的scFv,另一端连着跨膜结构域(Transmembrane Domain)。跨膜结构域穿过细胞膜,并和细胞内信号转导结构域相连接,起着传递信号的作用。数据表明,间隔区(Spacer)是调节亲和力的一个关键因素之一。不同的目标蛋白大小、不同的结合部位以及scFv的差异都会影响间隔区(Spacer)设计。

共刺激域(Costimulatory Domains)

当CAR-T细胞识别癌细胞时,scFv会与癌细胞表面目标蛋白结合,并产生一个构象变化,进而激活细胞内的CD3ζ——一个信号蛋白。Juno目前使用的CAR结构还包括CD28或4-1BB共刺激信号域来模拟一个“第二信号”,这能放大信号强度,从而促使CAR-T细胞被更有效地激活、增殖并杀死癌细胞。

下一代CAR-T技术

当前,Juno正在推进新一代CAR-T技术。其中双特异性CAR-T技术包含了第二个CAR结构,可增加癌细胞与正常细胞的区分性。例如,CAR-T可以设计一正一反两个CAR结构,其中一个识别癌细胞表面的目标蛋白,并可引起T细胞活化,另一个识别正常细胞表面的特征蛋白,如果还同时存在正常细胞蛋白,则抑制T细胞活化。这对于减少“脱靶效应“有所裨益。另外,CAR-T也可以设计成两个正向识别CAR结构,当细胞表面同时存在两个预先认定的目标蛋白,T细胞活化达到最大。这些方法都能增加肿瘤与正常组织区别性。


此外,Juno还开发了一种称为“装甲车”的CAR-T技术,它结合了局部分泌的可溶性信号蛋白,以此在肿瘤微环境中放大免疫反应,并减少全身副作用。例如IL-12就是这样一个信号蛋白,可刺激T细胞活化和招募。Juno相信“装甲车”CAR-T技术将对实体瘤非常有用。实体瘤微环境具有强大的免疫抑制机制,从而让抗肿瘤免疫反应更具挑战性。

T细胞受体(TCR)技术

T细胞受体(TCR)技术是Juno的另一项关键技术。Juno的高亲和力T细胞受体(TCR)不仅能够针对肿瘤表面蛋白,还具有识别肿瘤细胞内蛋白的潜力,这大大拓展了目标范围。这项技术通过将一段设计好的基因序列中引入T细胞,使得T细胞能够“组装”出一个全新的T细胞受体(TCR),这个新受体可以识别特定 “主要组织相容性复合体(MHC)”。TCR技术除了可以靶向细胞内的蛋白质/多肽,它另一个优势在于完全源自人体,因而不容易引发其他免疫反应。


目前的TCR技术受限于特定MHC类型。由于MHC在人群中存在广泛的差异,针对不同人群需要有不同的TCR。Juno的TCR来源于健康捐献者,并从中筛选了对MHC亲和力高的版本。根据选定的TCR亲和力不同,它有时可以直接运用,有时需要修改高可变区,以进一步提高亲和力。从当前少量接受TCR技术治疗的病例来看,这些T细胞回输到患者后,可以识别预先定义的癌细胞相关蛋白,并且其增殖、活化等过程表现类似于内源性T细胞。

细胞免疫疗法治疗过程

细胞疗法需要改造病人自身的T细胞,因此它的治疗过程高度量身定制。一个典型的细胞治疗流程,主要分为以下五个步骤:

①收集:从癌症病人身抽取血样,收集免疫细胞。

②分离:选取分离特定类型T细胞用于改造。

③修饰:用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)。

④扩增:体外培养,大量扩增改造后的T细胞。

⑤回输:把扩增好的T细胞回输到病人体内。

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