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《Nature》子刊:转换思路,废药新用

2016/04/08 来源:X-MOL
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导读
鉴于这些挑战,科学家团队试图从不同的角度来解决这个问题。他们着力于提高人体的抗病毒能力,而不是直接对抗该病毒。这种方法已经取得了进展,并使该团队找到了一种药物,至少能在实验室的培养皿中,帮助人体细胞对抗两种致病病毒。


对于人类来说,病毒非常难对付,迄今为止,人类还没有什么可以直接杀死病毒的药物,即使对于感冒或流感病毒这样非常普遍的病毒,药学界也还没有真正有效的抵抗手段。而那些危害更大的病毒,比如登革热病毒(dengue virus)、埃博拉病毒(Ebola virus)或寨卡病毒(Zika virus),也不在人类药物可以追杀的范围。

鉴于这些挑战,美国斯坦福大学教授Chaitan Khosla和Michael C Bassik领导的一个研究团队试图从不同的角度来解决这个问题。他们着力于提高人体的抗病毒能力,而不是直接对抗该病毒。这种方法已经取得了进展,并使该团队找到了一种药物,至少能在实验室的培养皿中,帮助人体细胞对抗两种致病病毒,而且可能对付更多种的病毒。该研究结果发表在《Nature Chemical Biology》上。


Khosla表示,该药物的工作方式表明,它可能对以RNA而非DNA为遗传物质的病毒相当有效。“大多数致命病毒依靠RNA,”Khosla说,包括埃博拉、登革热、寨卡和委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus,VEEV,一种由蚊子传播的病毒,不仅可以感染马,对人也是致命的)在内。

当该小组在思考这种策略时,他们获悉葛兰素史克公司正在开发的一种药物(GSK983)似乎可以帮助人体细胞对抗病毒。然而,该药物在发表了一些初步研究结果后就被搁置了。Khosla认为可以在实验室里进一步研究该药物,理解作用机理,并在此基础上改善该药物使之重现生机,最终能用于治疗疾病。

本文第一作者、研究生Richard Deans于是开始在实验室培养皿中测试该药物对人体细胞的作用,发现它可以使细胞对抗登革热病毒或VEEV。选择这些病毒是因为它们对人类健康构成了严重威胁,同时也代表了两种不同类型的RNA病毒,这样也可以测试药物的适用广度,该文另一作者,微生物学和免疫学助理教授Jan Carette介绍说。

不过虽然该药物对抵抗病毒有效,Deans发现,随着时间的推移药物也会导致人体细胞停止分裂。作为提高这种药物性能的第一步,Deans需要弄清楚它是如何工作的。为此,他求助于遗传学助理教授Michael Bassik。Bassik已经研发出了一种强大的方法,可以筛选单个细胞中的每个基因,以确定这些基因产生的哪些蛋白质与其特定的行为有关,比如对药物的响应(如下图)。


通过筛选,该团队发现这种药物可以干扰一种与生产RNA“零部件”有关的关键蛋白质。同样重要的,这种筛选技术也解释了另外两个重要的问题:为什么这种药物的效果并不完美?为什么它会导致细胞停止分裂?这些信息有助于该团队减少药物副作用并使之更加有效。

“在Bassik实验室进行的全基因组的筛选真的很强大,它给了我们对于未来研究策略的启发,”Deans说, “我认为未来他的策略将被更加频繁地使用。”


细胞也需要RNA,并且可以通过两种方式得到合成RNA的“零部件”。一种是自己合成,另一种是从血液中获得。这种药物可以阻断细胞自己合成RNA“零部件”的能力,但不影响细胞从血液中获得它们的能力。如果不将这两个途径都破坏掉,病毒就会利用这些“零部件”完成自己的复制(上图e)。该小组目前正在尝试将该药与可以阻断后一种途径的药物结合使用,看看这种组合是否比单独一种药物更有效,并且确认人类细胞不会因为缺少这些RNA“零部件”而受到伤害。

研究药物如何工作也解释了为什么它造成人体正常细胞停止分裂。这是因为,这种合成RNA的“零部件”在合成细胞DNA过程中也同样需要,耗尽之后,细胞也就不能再分裂。知道了问题所在,该团队据此设计一个解决方案。他们给细胞提供一种略微不同的“零部件”,只能被用于合成DNA,而不能合成RNA(上图f)。这样的组合使细胞成功的抵抗住了登革热病毒和VEEV,并能保持正常分裂。这方面的知识将有助于减少药物对于动物和人的毒性。

Khosla表示,他们计划测试这种药物组合对抗其他不同RNA病毒的效果,了解其最有效的抵抗目标。如果在动物试验中取得成功,他们希望这种策略能成为人类第一个广泛适用的抗病毒策略。

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