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Nature子刊:再见,PD-1!你好,TIM-3!

2016/04/10 来源:生物探索
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导读
免疫检查点抑制剂,特别是靶向PD-1/PD-L1(配体)的抗体,已被证明可有效治疗多种类型的肿瘤。然而,哪些患者可能对PD-1药物有反应却鲜为人知,如果他们有反应,治疗耐药的可能机制也未知。在部分实性肿瘤的治疗中,联合抑制TIM3和PD-1的效果优于单独抑制疗法。


众所周知,PD-1(programmed death 1)是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点,相应的抗体也可以起到相同的作用。


PD-1 Immune Checkpoint Inhibitors in Development

TIM-3(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3)是一类T细胞表面抑制性分子,能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的衰竭。

与CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4),PD-1(programed death-1)相同,TIM-3也是目前研究最多的免疫治疗的靶点之一。因此,TIM-3引导免疫耐受的机制十分值得研究。哈佛大学医学院Richard S. Blumberg课题组曾在《自然》杂志发表了他们对TIM-3引导免疫耐受的机制的研究。

近日,Hammerman和他的同事发表在《自然》杂志上的一项研究结果表明,适应性耐药造成TIM-3和其它免疫检查点上调。研究人员用2个临床恶性肺癌基因突变模型,如EGFR和KRAS基因,用完全免疫感受态小鼠做实验。在PD-1阻断抗体治疗前、中、后分析肿瘤免疫微环境。几个免疫检查点的表达--最明显的,TIM-3在用抗PD-1治疗产生耐药性的动物的T细胞中高表达。在独立实验中,当抗TIM-3抗体与抗PD-1药物联用时可抑制抗PD-1治疗耐药性的产生。

重要的是,作者用2例曾接受抗PD-1治疗后疾病进展的肺腺癌患者的样品进行了验证研究。收集这些患者的胸腔积液标本对其中存在的免疫细胞进行分析,其表型与源自5例未接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患的免疫细胞相比,高水平的TIM-3而非其他免疫标记物,在那些已使用抗PD-1治疗产生抗药性的患者的T细胞中被检测到。

这些结果表明,使用抗PD-1疗法治疗失败与限制抗肿瘤免疫反应的免疫检查点的上调有关。Hammerman表示,“这种机制已经在传染病的文献被证明,但此次是在癌症中的首次报告”。未来的研究需要解决免疫反应如何在治疗期间被监测的问题,以发现可加强PD-1/PD-L1阻断效果的新方法。正如Hammerman所言,“PD-1/PD-L1治疗反应在大多数患者中仍然不理想,有许多需要学习和改进的地方。”

与其他免疫检查点分子不同的是,TIM3 并非在所有 T 细胞激活后得以上调,仅在 CD4+ 辅助 T 细胞 1(Th1)和 CD8+ 细胞毒性 T 细胞中上调,参与协同抑制作用。在由其配体 galectin-9 激活后,TIM3 会抑制效应 T 细胞的活性,并引起外周耐受。TIM3 在 T 细胞在肿瘤中的损耗中起着关键作用。

在黑色素瘤患者中,可检测到 TIM3 与 PD-1 共表达;这一共表达表明肿瘤中 CD8+T 细胞的大量损耗。在 NSCLC 患者中,仅 CD4+ 和 CD8+ 的 TILs 中的 TIM3 表达上调,外周血 T 细胞不出现这一变化。CD4+T 细胞中 TIM-3 的表达与淋巴结转移和肺癌晚期相关。

某项临床前研究表明,在部分实性肿瘤的治疗中,联合抑制 TIM3 和 PD-1 的效果优于单独抑制疗法。

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