Cell子刊:传统癌细胞代谢观念受质疑
生物通 · 2016/04/07
80多年来,盛行的一种观念是,癌细胞通过从血液中吸收葡萄糖、利用它的能量和原子制成细胞组件的多个版本,维持它们的爆炸式增长。癌症生物学家们也一直在追寻一种想法,通过切断癌细胞的燃料供应,来杀死它们。


癌细胞的主要特征是,能够不受控制的增长,一个细胞迅速成为两个,成为许多个。华盛顿大学化学副教授Gary Patti指出:“这是一个有趣的过程。想象一下,每隔几天就生成自己的两份拷贝,而不是仅仅维护你有的那一个。在过去的15到20年里,人们对于细胞如何做到这一点,真正产生了兴趣。”

80多年来,盛行的一种观念是,癌细胞通过从血液中吸收葡萄糖、利用它的能量和原子制成细胞组件的多个版本,维持它们的爆炸式增长。癌症生物学家们也一直在追寻一种想法,通过切断癌细胞的燃料供应,来杀死它们。

吸收如此多葡萄糖的原因之一是,制造脂质或脂肪,它们被组装成细胞膜——薄薄的一层,将一个细胞的内容物与其环境隔离开来。

在20世纪70年代和80年代,科学家们使用放射性标记的葡萄糖,发现肿瘤细胞内几乎所有的脂质,都是由细胞从胞外环境摄取的葡萄糖制造的,这一发现似乎证实了“葡萄糖假说”。

这个假设很有道理,但是就像许多其他有道理的事情一样,它可能并不是正确的。

在开展其他工作时,Patti实验室的研究人员发现,正在增殖的成纤维细胞,如果它们生长在标准细胞培养介质中——那里营养丰富但缺乏脂质,就能利用葡萄糖制造大部分的脂质。

当科学家向培养基中加入脂质,把浓度提高至血液标准浓度,细胞就更倾向于将脂质从培养基中清除,而不是合成它们。在这些条件下,除了不分裂的细胞之外,快速分裂的细胞不再吸收葡萄糖。

这种效应是在纤维母细胞培养物中被发现的,它们直到彼此触摸才进行分裂,然后停止,从而使科学家们有机会比较增殖细胞和静止细胞的新陈代谢。但是,由于对“脂质效应”的好奇心,科学家们在两个癌细胞系——著名的Hela细胞和一个名为H460的肺癌细胞系,检测了这种效应。这些细胞系反应不强烈,但类似于脂质浓度。

这一令人吃惊的结果,发表在2016年3月31日的《Cell Chemical Biology》,对基于葡萄糖假设的癌症研究和治疗,提出了质疑。

Patti说:“在过去的几年里,我们才有可能在系统水平上考虑葡萄糖代谢,”他指的是代谢组学这个新学科。“之前,通过所有可能的代谢途径跟踪葡萄糖的技术,并不存在。”

葡萄糖摄取图像准确吗?

Patti说:“葡萄糖摄取增加是癌细胞的代谢特点,这个观念深深植根于我们的思想。这是我们如何诊断癌症和在临床对其治疗的基础。”

在诊断性FDG-PET扫描中,患者被注射少量的葡萄糖,包括一个放射性原子,然后扫描,产生各种器官吸收葡萄糖的图像。

Patti说:“我们的研究,对这些扫描的敏感性提出了质疑。也许癌细胞可以依靠漂浮在血液中的脂肪而生存,而不是所有的葡萄糖,尤其是在肥胖或糖尿病患者的情况中,他们的血脂浓度高于正常。”

这可能使得癌细胞保持低调,从而导致假阴性吗?

癌症药物应靶定葡萄糖代谢吗?

由于葡萄糖假说,科学家们投入大量精力,开发抑制葡萄糖代谢或脂质合成的癌症疗法。

但是,如果假设是错误的,那么,阻断葡萄糖代谢将会减缓细胞生长吗?细胞不会只是将脂质细胞从周围环境中清除吧?

为了测试这种可能性,科学家们尝试着给细胞系添加2DG——一个葡萄糖分子,用一个氢原子取代一个羟基(OH)基团,被困住分解葡萄糖的途径中。他们发现,如果也向培养物中加入脂质,2 DG则不能那么有效地减缓癌细胞的生长。

Patti说,这一发现对于“杀死癌细胞的一种策略背后的推理”提出了挑战。2DG现在正在临床试验中。

靶定脂质吸收怎么样?

Patti实验室的工作表明,癌细胞可能不会如希望的那样回应阻止葡萄糖吸收的药物,它也表明,阻断脂质吸收可能是有效的。

为了检测这一想法,科学家将一种叫做SSO的药物添加到培养物中,这种药物能够不可逆地结合细胞膜中的一个脂质转运蛋白,从而抑制脂肪吸收。当他们这样做时,所有三个细胞系的生长和分裂变得更为缓慢。

Patti说,也许我们应该更多的考虑抑制脂质吸收。

培养基中的细胞是人工产品

Patti说:“最后一点,我认为,大多数人认为,细胞培养物是高度人工化的系统,经常给出误导性的结果。细胞培养结果转化到动物模型中,还是转化患者身上,真的很有问题的,很难轻信它们。”

“在这种情况下,每个人都使用的标准细胞培养基,低脂质浓度真的很低,因此的确会歪曲培养基中的细胞所做的事情。虽然我们都以同样的方式做细胞培养同样的事情,但是如果将这些结果应用于临床,将会是很危险的。”

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