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Science推翻旧论:免疫细胞“蚕食”神经?阿尔兹海默症的又一致病机制

2016/04/05 来源:生物探索
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导读
为了解开谜团,科学家们一直不曾停歇脚步。3月31日,来自于波士顿儿童医院的Beth Stevens团队在《Science》期刊发表了不一样的结论,呈现出阿尔兹海默症一个潜在的新靶点:痴呆症初期,大脑中正常突触会被接收到错误信号的免疫细胞“蚕食”,从而神经信息被迫阻断,认知能力开始衰退。


阿尔兹海默症(AD)作为一种神经性衰退疾病,威胁着超4,400万例患者的生命。对AD的研究认为,其主要病理特征是β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集成斑、Tau蛋白过度磷酸化导致神经元缠结。目前,阿尔兹海默症药物研发主要集中于三个靶点:1)抗氧化;2)Aβ蛋白清除和抑制聚集;3)调控Tau蛋白磷酸化,减少错误折叠和异常集聚。

但是,AD药物研发一直是座难攀的高峰,包括礼来、辉瑞、罗氏等制药巨头在内的企业都曾为此跌过跟头。近乎99%的临床试验都以失败而惨淡收场。为此,不少研究人员开始质疑,以蛋白为靶向的抑制剂、抗体是否是正确的方向。

最新发现:痴呆症初期,神经突触会被免疫细胞“蚕食”

为了解开谜团,科学家们一直不曾停歇脚步。3月31日,来自于波士顿儿童医院的Beth Stevens团队在《Science》期刊发表了不一样的结论,呈现出阿尔兹海默症一个潜在的新靶点:痴呆症初期,大脑中正常突触会被接收到错误信号的免疫细胞“蚕食”,从而神经信息被迫阻断,认知能力开始衰退。

虽然,大多数AD在研药物都致力于抑制、清除Aβ蛋白聚集。然而,研究团队负责人、波士顿儿童医院的Beth Stevens强调,β-淀粉样蛋白聚集而成的老年斑并不是更严重症状的直接原因,例如记忆力衰退、注意力不集中等等。

那这些症状的直接致病因素是什么呢?Stevens团队发现,患AD小鼠的大脑内,神经突触大片缺失,特别是与记忆功能相关的脑区域。这一异常意味着,患病小鼠大脑中,神经递质运输网络被切断。

突触被消灭的原因是什么?

我们知道,正常大脑发育的过程中,一些功能减弱或者无功能的突触会被免疫细胞识别并清除,为其他相对更重要的突触提供生存空间,让它们变得活跃从而更好的行使功能。

在这个“优胜劣汰”的过程中,有一个关键蛋白——C1q 蛋白,参与启动“淘汰”突触的信号通路。当一个突触被锁定后,小神经胶质细胞( microglia)会负责“吃掉”它。然而,一旦这一过程出现错误,无论错误发生在子宫、婴幼儿还是青少年时期,它将可能导致精神分裂等神经类疾病。

Stevens博士提出假设,阿尔兹海默症生病初期可能也存在着同样的错误机制,引发大脑必需的突触结构反遭破坏,从而导致认知障碍。为了验证假设,Stevens团队构建了患阿尔兹海默症小鼠模型,每个小鼠大脑内都出现老年斑,且记忆、认知功能都出现衰退。

研究发现,患病小鼠大脑组织中C1q蛋白会过度表达。而且,当他们给模式小鼠注射阻止C1q蛋白表达的抗体后,小鼠大脑中突触结构不会再受损。

Aβ蛋白富集+C1q蛋白过表达:导致免疫细胞“失去理智”破坏神经结构

上述实验结果意味着,大脑发育过程才会出现的突触清除过程,会因阿尔兹海默症而在成年人大脑中“卷土重来”。因为相比于发育过程的“理智”,小神经胶质细胞会因为生病而变得“野蛮化”,无节制的破坏正常神经细胞。

为了确定β-淀粉样蛋白聚集是否会启动C1q蛋白调控的“疯狂之旅”,Stevens团队敲除掉小鼠的C1q 基因,以野生小鼠作为对照,同时给两组老鼠注射会聚集老年斑的蛋白质。结果显示,正常小鼠的大脑中突触出现大片消失,而敲除掉关键基因的突变小鼠即便出现淀粉样蛋白聚集,突触结构也没有出现损失。

特别注意的是,β-淀粉样蛋白聚集之后,小神经胶质细胞才开始“侵袭”神经结构。这意味着,只有淀粉样蛋白富集、C1q蛋白过表达都发生时,才会启动突触受损的过程。而其他诱导因素,例如细胞因子,可能会关闭这一过程。

推翻旧理论:C1q蛋白有望成为AD药物新靶点

这一最新发现与之前的理论是相悖的。

之前认为,小神经胶质细胞、C1q蛋白的过度活跃仅仅只是Aβ蛋白斑块引起的继发炎性反应的一部分。而现在最新的研究却发现,小神经胶质细胞似乎会在老年斑形成之前,就开始了蚕食突触的过程。

这意味着,抑制C1q蛋白过表达,有望成为新靶标。Stevens表示,团队将会与 Annexon Biosciences生物技术公司合作,开启的ANX-005药物(抑制C1q过表达)的临床试验,以验证其有效性和安全性。

备注:文章编译、参考自Science官网。

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