【JAMA】推动未来癌症治疗的动物模型,不是小鼠,而是你的“宠物狗”
2016/04/06
2016年3月30日,JAMA杂志上发表了一篇关于犬类动物模型在癌症治疗临床试验中的价值性。每年大约有600万只狗被诊断出癌症,然而,令主人心碎的诊断结果对肿瘤学家来说却是一个宝库。


2016年3月30日,JAMA杂志上发表了一篇关于犬类动物模型在癌症治疗临床试验中的价值性。每年大约有600万只狗被诊断出癌症,10岁以上的狗类中超过半数会发展癌症,如骨肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤。然而,令主人心碎的诊断结果对肿瘤学家来说却是一个宝库。美国学术研究中心进行的临床试验中,兽医和医生们正在研究宠物狗对癌症治疗的反应以及分析肿瘤基因的组成。尽管在大多数情况下,兽医和医生被视为来自两个不同的世界,两者之间关联甚少,然而目前,这种认识在慢慢改变。

美国国家癌症研究所肿瘤对比项目(COP)主管兽医博士Amy K. LeBlanc说,“过去的10年里,我们在理解犬类癌症上取得了很大的进步。”为了证实犬类癌症模式的效用性,美国国家癌症研究所于2003年启动了COP项目,以推动肿瘤对比的研究,此外美国国家癌症研究所还成立了肿瘤对比试验联盟(COTC),旨在管理20所兽医医疗中心的肿瘤对比临床试验。去年,美国国家医学研究院还举行了肿瘤对比研讨会,并发布报告强调如何将宠物临床试验与自然癌症最佳地整合到人类肿瘤研究中。

2014年,JAMA曾发表了关于探索非家养类动物如大象体内的肿瘤生物学,以更好地理解肿瘤的抑制机制。杜克大学医学院矫形外科助理教授Will Eward兽医博士指出肿瘤对比研究的激增归因于一些收敛性因素,Eward在人类以及狗体内研究肉瘤的治疗。

小鼠模型的局限性以及犬类模型的优势

传统上,发展新的癌症疗法要经历三个过程:实验室研究,小鼠模型以及人类临床试验。然而,小鼠模型并不总能显示出很好的效果,根据美国国家科学院医学研讨会的报告,只有11%的肿瘤药物在小鼠模型中被证实安全有效。杜克大学医学院副主任医师Neil Spector说,“当前药物开发从实验室到临床,结果是糟糕的,是时候采取不一样的措施了。”

实验小鼠和人类之间存的差异可能是试验高失败率的原因之一,研究小鼠可能要经历一些基因工程或拥有妥协的免疫系统,它们生活在无菌实验室中,而人类暴露在污染物、细菌、紫外线和其他环境中。实验室小鼠的肿瘤是同质性的,而人类肿瘤具有异构性。

Eward兽医博士说,“家养宠物狗与人类一样,生活在相同的环境并接触致癌物质,当研究天然癌症狗患者,我们看到与人类相同的风险因素以及相同的肿瘤生长和发育模式。肉瘤就是一个很好的例子,它生长于人类股部中下部和胫骨上部区域,在狗身上也是如此。”

然而,与此同时,狗与人类之间的某些特殊差异正好使之成为理想的临床受试者。狗有更短的寿命,所以癌症发展更迅速,使研究人员能在一到两年内评估癌症的进展和治疗效果,而人类临床试验可能需要数年时间。

更重要的是,宠物主人通常会渴望让其宠物狗进行临床试验,因为可用的治疗方案有限且昂贵,这类临床试验也许能为他们的爱心宠物提供免费治疗试验,因而宠物主人是癌症研究人员的支持者,他们会尽其所能帮助研究人员。

威斯康辛大学兽医学院兽医肿瘤学主任David Vail兽医博士说,“狗的坚持服药率是显著的,死亡宠物狗的尸检率为80%以上,这在人类患者中是闻所未闻的。”

犬类临床试验——有价值的数据


犬类临床试验的发展证明了肿瘤比对的价值性。例如,2015年PLoS One上犬类临床试验使用免疫细胞因子NHS-IL12来治疗黑色素瘤狗患者,结果证实该药物的安全性和疗效性。研究人员表示,药物的疗效性是该研究进入I期临床试验的关键。

威斯康星大学兽医学院参与了雷帕霉素的COTC试验,旨在治疗骨肉瘤宠物狗,这项临床试验研究了药物的剂量和最佳服用时间,试验预计两年内完成,并需要一年的时间进行数据分析。另外一项独立的研究发现BMI1蛋白可能对犬类的初级和转移性骨肉瘤有一定的作用,这意味着犬类模型可用于BMI1抑制剂治疗的试验,相关结果与2015年发表在PLoS One上。

康奈尔大学兽医学院的研究人员计划探索与单独使用一种药相比,两种新型药物的结合是否对淋巴瘤的治疗更有效。“而目前在人类身上进行此类试验是不可能的,因为单独一种药物的疗效都没有被彻底研究”,该研究的引领者威尔康乃尔医学院肿瘤学助理教授 Kristy Richards医学博士表示,“我喜欢的事实是宠物狗会受益于这项研究,然而我的动机是治愈人类的淋巴瘤,狗的淋巴瘤复发更快,疾病动力学更快,研究时更容易获取活检组织。”

目前研究人员也正在寻找基因数据以帮助确定导致癌症的因素。2005年,Nature上发表了犬类基因组数据,为将来研究(人类)疾病的遗传基础提供了依据。由于狗在过去几个世纪里选择性繁殖,许多纯种狗易受一些与遗传变异相关的疾病影响。鉴于品种多和拥有共同的祖先,相比人类,确定纯种狗中可遗传突变与复杂疾病(如癌症)之间的关系更简单些。

杜克大学Eward教授及其研究团队对人类和犬类的骨肉瘤进行基因测序,2015年Richards及其团队也进行了类似的研究,他们测定了100只淋巴瘤狗患者的基因序列,以比较人类与犬类肿瘤中生殖系细胞和体细胞基因突变的差异。

犬类临床试验的局限性

与其他临床试验模型一样,犬类试验也具有局限性。科学家表示,“相信狗能在药物开发过程中解决一切问题是不负责任的想法。”狗的体型是第一个局限因素:狗的体系比鼠类大,试验时需要较大的药物剂量,从而增加了试验成本;犬类临床试验所需的时间也比小鼠试验长。此外,制药公司可能不愿意赞助一个犬类临床试验,他们担心犬类临床试验带来的副作用会影响人类临床试验。

而且某些癌症如乳腺癌在人类体内常见,但在狗身上却是罕见的。不过研究人员表示,肿瘤比对的研究可能发掘出人类和犬类癌症的一些共同特征,对进一步研究铺路。例如在狗体内常见的癌症——柱状细胞癌虽然在人类体内罕见,但是狗体内柱状细胞癌和人类胃肠道间质瘤具有相同的受体酪氨酸激酶信号通路,因此研究人员表示,“药物目标可以胜过肿瘤类型。”

据研究表示,犬类临床试验最大的障碍是许多医生和研究人员仍没有意识到每年数以百万计的肿瘤狗患者带来的临床数据价值。宠物主人Spector表示,“我们希望能给予宠物提供更好的治疗,难道我们就不能在提高兽医尖端治疗的同时,用经验和教训为人类创造更有效的治疗方法?这对每个人来说都是双赢的。”

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