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Nature:老年痴呆会传染!原因是?

2016/04/04 来源:生命奥秘
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导读
2015年1月,John Collinge和团队其他成员当时在研究几名曾接受来自人类尸体的生长激素注射的患者的大脑解剖。结果发现,这些四五十岁的患者脑内存在一种错误折叠蛋白——朊蛋白。而生长素注射可以传播朊蛋白和蛋白斑块……


一个备受争议的研究指出,老年痴呆这一神经退行性疾病可能具有传染性。这一结论引发学界热议。研究者们正努力寻找真相。

在过去的25年中,John Collinge一直致力于研究神经学,见过了数百个人类大脑。但是,2015年1月,他观察到了一个从未见过的现象。

他和团队其他成员当时在研究几名曾接受来自人类尸体的生长激素注射的患者的大脑解剖。结果发现,这些四五十岁的患者脑内存在一种错误折叠蛋白——朊蛋白。朊蛋白能引起克雅氏病(Creutzfeldt–Jakob disease)。但是,在Collinge看来,这些大脑看起来非同寻常,原因并不是朊蛋白病造成的损伤,而是另一种受损模式。Collinge指出,很显然,发生了一些出乎意料的事情。这些患者脑内有白色斑块——典型的阿尔茨海默氏症症状。换句话说,这些患者看起来像年轻人一样,但患了一个老人才会得的病。

对于Collinge来说,这引出了一个令人担忧的结论:这提示了生长素注射可以传播朊蛋白和蛋白斑块——这是阿兹海默症可以传播的首个证据。如果真是这样,事情就闹大了:污染的医疗器械、器官移植、输血和牙科手术等常规医疗手术都有可能能够把老年痴呆的“种子” —— β-淀粉样蛋白传染给其他人。

Collinge认为自己有责任迅速告知公众这一事实。因此,他将这一研究成果发表在了2015年9月1出版的《自然》(Nature)上,这一研究迅速成为了世界各地的头条新闻。英国《每日邮报》(Daily Mail)针对这一“潜在爆炸性的新研究”,提问“你会感染老年痴呆病吗?”。Collinge对此非常谨慎。他强调,他们的研究并不意味着,阿尔茨海默氏症实际上会传染。无论多亲近的看护者或者家人,都不会因为照顾病人而感染老年痴呆。但一些医疗手术可能在无意中传播了β-淀粉样蛋白。

关于该研究的新闻很快淹没在信息的海洋里,但学界的热议才刚刚开始。淀粉样蛋白真的会传染吗?如果是这样的话,它们能引起老年痴呆吗?其他涉及错误折叠蛋白的类似疾病是否也能以类似的方式传播?在过去的十年中,不断有证据表明,恶性蛋白(包括β-淀粉样蛋白和其它能引起多种神经退行性疾病,如阿兹海默症、帕金森病和亨廷顿舞蹈病的蛋白)与朊蛋白具有类似的性质,包括可传染性。Collinge的数据支持了这一理论。

尽管这些问题很紧急,但它可能需要数年才能找到答案。在Collinge等人的研究启发下,多个实验室开始寻找大脑解剖中淀粉蛋白类似物。今年1月发表的一个小型研究报道了一些相关案例。研究人员也在试图找出淀粉样蛋白的真面目,是否存在个别“品系”的淀粉样蛋白格外有害。

一些研究人员指出,现在就得出结果为时过早。他们指出, Collinge研究的患者数量很少,且这些患者死前并没有显示出阿尔茨海默病的症状,同时,老年痴呆的发生还需要另一种毒蛋白tau。德国神经退行性疾病研究中心(German Centre for Neurodegenerative Diseases)的科学主任Pierluigi Nicotera表示,我们必须记住,没有确凿的证据表明,淀粉样蛋白可以传染,也没有证据表明,淀粉样蛋白会像朊病毒一样在大脑中蔓延,可能还有其它生物学解释。

现在,可靠的答案基本没有,忧虑倒是有一大堆。怀疑论者担心,有一天处理危害极小的蛋白质也要受到严格的生物安全监督。另一些人则认为,危险可能被低估了,科学家们有责任尽快调查这一危险。瑞士苏黎世大学医院的朊蛋白和淀粉样蛋白研究者Adriano Aguzzi表示,在他看来,所有的淀粉样蛋白在证据确凿之前,都应该被认为是危险的。

危险折叠

几十年前,人们难以想象,在没有遗传背景或其它可以自我复制方式的情况下,能导致传染病。但1982年,这一想法彻底改变。当时,现在工作于加利福尼亚大学的Stanley Prusiner证明了,朊蛋白能致病。Prusiner表明,朊蛋白(PrP)可以以正常形式存在,也可以以错误折叠形式存在,这种情况下,它具有传染性。错误折叠的朊蛋白能使正常朊蛋白也发生折叠错误,产生级联效应,最终杀死细胞。它能引起羊瘙痒病、疯牛病,以及人类的克雅氏病。

Prusiner等人也研究了朊病毒如何传播。他们发现,为健康动物注射含有朊病毒病的脑提取物,能引发疾病。这些朊病毒传染性非常强,某些情况下,仅仅食用含有该蛋白的食物,就能患病。例如,研究者们认为,英国多例变异型克雅氏病就是因为患者食用了疯牛病牛肉。

此后,科学家们已经认识到,多种神经退行性疾病都与错误折叠蛋白有关,包括阿兹海默症中的淀粉蛋白和tau蛋白,以及帕金森病中的α-突触核蛋白。结构生物学家把这些错误折叠蛋白统称为淀粉肽(amyloids)。β-淀粉蛋白会形成白色的斑块,tau形成线状,α-突触核蛋白形成纤维蛋白沉淀。


阿兹海默症是一种常见于老人的疾病,有多种诱因。

十多年前,这些相似性促使德国蒂宾根大学(University of Tübingen)的神经科学家Mathias Jucker开展了这样一项研究:对小鼠注射含有错误折叠的淀粉样蛋白的脑提取物,是否能引起小鼠脑内异常折叠蛋白的聚集。他发现,的确如此,并且将其注射到肌肉里,效果也相同。Jucker因此认为,如果淀粉蛋白进入人的大脑,也会引起相同的效果,造成错误折叠蛋白聚集。

Jucker的研究在当时并没有引起足够的重视,原因是Jucker并没有搞清楚一个患者脑内的淀粉样蛋白如何能进入另一个人的大脑。为了研究这一问题,需要对一组接受过来自他人体内物质注射的个体作为受试者,对他们的大脑进行详细的检查,最好是在还比较年轻的时候,还没发生阿兹海默症初期症状的时候,进行检查。

克雅氏病患者的大脑提供了这样的机会。在1985年至1958年间,全世界约有30000人接受了来自成人垂体腺的生长激素注射,以治疗生长发育问题。一些生长激素受到了朊病毒的污染。与所有的朊病毒疾病一样,克雅氏病有很长的潜伏期,但一旦它蔓延到全脑,会很快破坏所有组织,一般患者在40多岁时发病。根据2012 年的统计,全世界有226人死于受朊病毒污染的生长激素制剂引起的克雅氏病。

Collinge并没有着手研究朊蛋白与老年痴呆症的联系。英国国家医疗服务系统国家阮病毒诊所(NHS National Prion Clinic)承担了这项工作。他们对70%的死于朊病毒相关疾病的患者进行脑解剖。研究者们会寻找这些大脑中的所有淀粉样蛋白,并将其与朊蛋白区分开来。这一研究发现,很多死于克雅氏病的患者脑内灰质和脑血管中存在明显的淀粉样病变。

看到这些有淀粉样病变的大脑时,Collinge就知道风暴要来了。一方面,他需要提醒公众,老年痴呆可能通过医疗手术传染的风险,另一方面,他不希望引起不必要的恐慌。他草拟了一份措辞谨慎的新闻稿,通过国家朊病毒中心发布,建立了针对接受过生长激素注射治疗患者的热线。但出人意料的是,这一研究成果并没有发生恐慌:除了一个或两个博人眼球的头条新闻外,大部分新闻措辞非常谨慎,并且大概只有10个人拨打过该热线。

然而,对于科学家来说,这篇论文简直吹响了战争的号角。凯斯西储大学(Case Western Reserve University) 国家朊蛋白疾病病情管制中心(National Prion Disease Pathology Surveillance Center)的主任Jiri Safar指出,文章一发表,他们就意识到这对健康的影响。因此开始收集图像和患者组织的石蜡块。与很多学者一样,Safar也担心由于医疗操作导致淀粉样蛋白的传播。为此,他检测了该中心的脑片库,看看这些脑片中,是否包含了恶性淀粉样病变。

答案还未揭晓。Safar表示,研究全美国的脑片样本恐怕不易,他现在在研究国家卫生机构(National Institutes of Health)和疾病预防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention)的大脑解剖。法国巴黎萨伯特慈善医院(Pitié-Salpêtrière Hospital)的Charles Duyckaerts现在正在研究24名患者的脑部组织,今年下半年可能出结果。

另一项研究指出,另外228例克雅氏病是由移植来自尸体的受朊病毒污染的硬脑膜——包裹大脑的双层膜——引起的。直到上世纪90年代末期,硬脑膜移植是脑手术中的常规手段。该研究于在1月发表,由苏黎世大学医院(University Hospital Zurich)国家朊病毒疾病参考中心(National Prion Diseases Reference Center)的Herbert Budka等人完成。他们研究了7例来自瑞士和奥地利的大脑,其中有5位患者的灰质和血管中存在淀粉样蛋白沉积。日本金泽大学(Kanazawa University)早发性痴呆研究者Masahito Yamada也在研究大量类似疾病患者的脑片。他表示,他研究的16个大脑血管中出现异常高水平的淀粉蛋白沉淀。

然而,这样的案例研究只能间接证明,β-淀粉蛋白可在手术治疗过程中传播。他们无法排除这种可能性:淀粉样病变是由手术本身或患者本身的身体条件引起的。更确凿的证据需要检验生长激素和硬脑膜制备是否包含传染性的淀粉样蛋白,然后将这些试剂注射到动物体内,观察其是否引起疾病。然而,大部分的试剂早就找不到了(因为现在不使用从尸体获取的生长激素和硬脑膜)。Collinge有一些由英国卫生部(UK Department of Health)储存的原始生长激素样本,他打算分析样本中是否存在淀粉样蛋白,并将其注射到小鼠体内。他表示,这项工作将需要几年时间才能完成。

怀疑的种子

还有另一个问题:没有人知道作为“种子”的淀粉蛋白的大小和形态。Jucker在于克雅氏病无关的人类大脑组织中寻找这些疾病之源。Bonn的一个小组收集了700多个在过去25年接受过癫痫诱发组织切除手术的患者样本。Jucker表示,这是最好的人类脑组织来源。他计划在显微镜下仔细寻找任何微小的团块,或β-淀粉蛋白疑似物。该小组还定期记录了患者手术前后的认知技能,如语言和记忆能力。这便于探索β-淀粉蛋白的存在与患者认知功能之间的联系。

科学家已经知道,tau和α-突触核蛋白可以诱导小鼠出现神经退行性疾病症状。2012年的两项研究中,科学家们给工程化的帕金森疾病模型小鼠大脑注射α-突触核蛋白纤维,这引发了帕金森病的早期症状和发作,并最终导致动物死亡。另外一项研究表明,对正常小鼠注射类似物质,也能诱发神经退行性疾病的一些典型症状,并且小鼠变迟钝了。对人类来说,α-突触核蛋白可能并没有这么强的作用——神经退行性疾病的小鼠模型和人类的真实情况有些差异。但科学家们仍然需要认真对待这种可能性,毕竟如果这些蛋白能传染疾病,以后的手术就需要非常小心了。

如果老年痴呆等神经退行性疾病真的可能传染,后果非常严重。淀粉样蛋白附着在金属手术器械上,正常的灭菌操作无法使其失活,因此易在手术中传播。这些“种子”可能在体内潜伏几年或几十年,才扩散到斑块,或许与其它病理条件一起促成老年痴呆症的发生。脑血管中的淀粉样斑块又会带来另一种风险,因为它们增加了血管壁破裂的风险,导致中风的发生。

但是,如果常规医疗程序真的增加了神经退行性疾病的风险,为什么之前没有检测到?帝国理工学院(Imperial College London)的流行病学家Roy Anderson表示,以往的流行病学研究不一定能检测到这一风险。他表示,正确的流行病学研究还没有完成。他们需要非常大的和完善的阿兹海默症患者数据库,其中包括有关的症状发展和解剖数据的信息。他的团队现在正在研究少数可靠的数据库,找到手术和阿兹海默症的联系。他认为,目前的患者数量太少,不足以得出结论,但随着数据库的增长,可能会得到更确切的答案。

面对如此多的不确定性,一些研究人员和公共卫生机构都采取了观望态度。Nicotera表示,这个故事才刚刚开始,一旦有新的信息出现,我们需要研究相关机制。瑞典疾控中心和欧洲疾病预防中心(European Centre for Disease Prevention)表示,他们会高度关注这个话题。

如果进一步的研究证实,常见的神经退行性疾病是传染性的,那该怎么办?一个当务之急是医疗和手术器械的严格消毒程序,使用高温和强效化学品破坏朊病毒。Aguzzi表示,资助机构应该呼吁研究开发廉价、简单的消毒方法。这是目前迫切需要的。他还担心研究淀粉样蛋白特别是α-突触核蛋白的学者的安全。他指出,他做过噩梦,梦见他们实验室有人患了帕金森病。鉴于现在情况不明确,但他们首先要保护研究人员。

寻找致病株

朊病毒和其它淀粉样蛋白之间的相似性为其它研究领域指明了方向。朊蛋白有多种存在形式,有着相同的氨基酸序列,但因为错误折叠的方式不同,具有不同的行为模式和功能。在上世纪90年代,英国爆发的克雅氏病能追溯到疯牛病牛肉,原因是其中含有的朊蛋白是同一种。

在过去的几年中,对动物的研究表明,存在不同形式的β淀粉样蛋白和α突触核蛋白。2013年一篇具有里程碑意义的论文指出,具有不同3D结构的β淀粉蛋白与两个老年痴呆患者疾病病程不同有关。这篇论文的第一作者是国家糖尿病与消化系统疾病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)的Robert Tycko,他现在致力于寻找更多类似病人的大脑样本。

巴黎-萨克雷神经科学研究所(Paris-Saclay Institute of Neuroscience)的生物物理学家Ronald Melki致力于鉴别α-突触核蛋白的不同种类。他表示,了解淀粉样蛋白的结构有助于小分子与淀粉蛋白结合,阻断其作用。他的实验室的研究方向是设计靶向淀粉蛋白的小肽,模拟“伴侣分子”,与蛋白结合,帮助其正确折叠。Melki设计的小肽能与淀粉样蛋白结合,阻止淀粉样蛋白异常聚集。

在研究界,Collinge引起的争议更多归结于语义学。一些科学家不愿意使用任何与“朊病毒”类似的字眼来形容与神经退行性疾病相关的淀粉蛋白——朊病毒导致的疾病通常具有很高传染性和致命性。哈佛医学院(Harvard Medical School)的阿兹海默症研究者Brad Hyman 指出,公众闻“朊病毒”而色变,尽管朊病毒本身可能没有那么可怕,但它对公众的影响是巨大的。“我的一位病人告诉我,她的老公从媒体上读到了阿兹海默氏症可能与朊病毒相关的信息后,就再也没有抱过她。这让我感到悲哀。”

然而,其他人认为,把朊病毒和其它淀粉蛋白等错误折叠蛋白归结成一类非常有用。这意味着,研究朊病毒疾病和神经退行性疾病的研究人员,现在发现他们研究的是类似的问题。

尽管我们并不确定答案是什么,但这两个领域目前都面临恐慌。Jucker半开玩笑地说,他可以想象在未来,人们会每隔十年左右,会去一次医院,然后使用抗体把脑子里的淀粉蛋白给清除掉。

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