Cell:PD-1抗体为何对有些患者无效?
2016/04/02
研究人员希望,这项研究成果能够帮助解释为什么不同的患者对PD-1疗法的响应程度,且获得了不同程度的长期效益。研究人员计划开始验证这些病人中的重要关联性,设计预测方法,帮助医生对有可能接受PD-1抗体治疗的患者进行分类。


PD-1免疫检查点抑制疗法具有很高的抗黑色素瘤效应,带来了前所未有的临床效益。这一疗法也被证明能够对抗越来越多的人类恶性肿瘤,一大批PD-1/PD-L1药物与其它疗法的联合治疗临床试验相继开启。然而,在晚期转移性黑色素瘤中,PD-1药物临床应用的有效性受到了很大的阻碍。其中一些响应患者的突变机制和长期的临床效益仍未得到很好的解释。

肿瘤特异性T细胞的释放是PD-1药物治疗黑色素瘤的主要mechanistic基础。在基因组层面上,整体突变负荷与PD-1疗法的临床响应相关。3月24日,发表在《细胞》杂志上的一项研究中,研究人员分析了治疗前黑色素瘤活组织样本的mutanomes和转录组,以期鉴定出影响患者对PD-1疗法敏感性或抵抗性的因素。结果发现,整体高突变负荷与改善生存相关,响应PD-1疗法的患者拥有丰富的BRCA2突变。


先天抵抗PD-1疗法的肿瘤展示了一种转录特征(Transcriptional Signature),其中同时表达上调的基因参与了间充质转化调节、细胞粘附、细胞外基质重塑、血管再生和伤口愈合。值得注意的是,MAPK靶向疗法治疗黑色素瘤研究也揭示了相似的特征,MAPK抑制剂的抵抗介导了与PD-1疗法的交互抗性。这些结果表明,调节先天PD-1抵抗背后的生物机制有望提高PD-1抗体治疗黑色素瘤和其它癌症的治疗效益。

研究人员希望,这项研究成果能够帮助解释为什么不同的患者对PD-1疗法的响应程度,且获得了不同程度的长期效益。领导该研究的加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心Roger Lo博士和他的同事们计划开始验证这些病人中的重要关联性,设计预测方法,帮助医生对有可能接受PD-1抗体治疗的患者进行分类。

近阶段,越来越多的研究致力于改善免疫疗法的治疗效益。3月3日,发表在《科学》杂志上的一篇论文中,由英国伦敦大学学院领导的科学家小组找到了能够保证免疫疗法实现精准治疗的新依据。他们鉴定出的neoantigens携带了癌症发展最早期的突变,且在所有肿瘤细胞中都有表达,而不是某个子集。

研究发现,晚期非小细胞肺癌和黑色素瘤患者对PD-1药物和CTLA-4药物的敏感性在neoantigens丰富的肿瘤中会增强。论文的共同通讯作者Sergio Quezada说:“基于这项研究结果,我们可以告知免疫系统如何特异性识别和攻击肿瘤。”

除了研究肿瘤响应背后的机制和遗传因素,科学家们也在开发新型递药系统改善免疫治疗。3月21日,发表在《Nano Letters》上的一项研究中,北卡罗莱纳州立大学和北卡罗来纳大学教堂山分校的生物医学工程科学家们开发一项免疫疗法新技术,使用微针贴片(microneedle patch)直接向黑色素瘤皮肤癌患者呈递药物(PD-1药物Keytruda)。动物试验表明,与现有免疫疗法相比,该技术靶向黑色素瘤更为有效。


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